Uitspraak ECLI:NL:RBDHA:2019:934

Deze uitspraak heeft betrekking op het rechtsgebied Civiel recht; Intellectueel-eigendomsrecht en is gepubliceerd door de Raad voor de Rechtspraak op 05-02-2019. De uitspraak is gedaan door Rechtbank Den Haag op 06-02-2019, deze uitspraak is bekend onder de European Case Law Identifier (ECLI) ECLI:NL:RBDHA:2019:934, het zaaknummer waarop deze uitspraak betrekking heeft is C/09/541351 / HA ZA 17-1092


Bron: Rechtspraak

center
100
97069f89-56a7-48a2-8e46-9a2f144dbc2c
2
13
image/png

center
100
241b0108-5230-4279-b447-915444dd69cd
2
523
image/png

RECHTBANK DEN HAAG
Team handel

zaaknummer / rolnummer: C/09/541351 / HA ZA 17-1092

Vonnis van 6 februari 2019

in de zaak van

ECLI:NL:RBDHA:2019:934:DOC
nl

center
100
97069f89-56a7-48a2-8e46-9a2f144dbc2c
2
13
image/png

center
100
241b0108-5230-4279-b447-915444dd69cd
2
523
image/png

RECHTBANK DEN HAAG
Team handel

zaaknummer / rolnummer: C/09/541351 / HA ZA 17-1092

Vonnis van 6 februari 2019

in de zaak van

1

2. te Utrecht,eiseressen,advocaten mr. R.E. Ebbink en mr. M.G.R. van Gardingen te Amsterdam,
tegen

de vennootschap naar vreemd recht te Lexington MA, Verenigde Staten van Amerika,gedaagde,advocaat mr. J.A. Dullaart te Naaldwijk.
De oorspronkelijk met gedaagde gedagvaarde vennootschap naar vreemd recht NPS Pharmaceuticals INC. is gebleken dezelfde vennootschap (onder de oude benaming) als gedaagde te zijn.

Partijen zullen hierna (eiseressen gezamenlijk in vrouwelijk enkelvoud) Accord en NPS genoemd worden.

Voor Accord is de zaak inhoudelijk behandeld door mr. Van Gardingen voornoemd, tezamen met mr. P. Marcelis en mr. D.M.C. Nijhuis, advocaten te Amsterdam, en drs. K.M.L. Bijvank, octrooigemachtigde. Voor NPS is de zaak inhoudelijk behandeld door mr. K.A.J. Bisschop, mr. L. Oosting en mr. H.J. Ridderinkhof, advocaten te Amsterdam, bijgestaan door drs. M. Korsten, octrooigemachtigde.

1

1.1.
Het verloop van de procedure blijkt uit:
-

de beschikking van de voorzieningenrechter van deze rechtbank van 15 september 2017, waarbij Accord verlof is verleend om te procederen volgens het Versneld Regime Octrooizaken (VRO);

de dagvaarding van 28 september 2017;

de akte houdende overlegging producties van Accord, met producties EP01 tot en met EP21;

de conclusie van antwoord van 17 januari 2018, met producties GP01 tot en met GP05;

de akte houdende overlegging aanvullende producties van NPS van 25 april 2018, met producties GP06 en GP07;

de akte houdende overlegging reactieve productie van Accord van 25 mei 2018, met productie EP22;

de brief van NPS van 6 juni 2018, waarin NPS bezwaar maakt tegen productie EP22 van Accord op de grond dat die productie een reactie op de conclusie van antwoord betreft en daarom – kort gezegd – in strijd met een goede procesorde (als reactieve productie in plaats van aanvullende productie) te laat is ingediend;

het e-mailbericht van Accord van 7 juni 2018, waarin tegen voormeld bezwaar wordt aangevoerd dat die productie een reactie betreft op aanvullende productie GP07 van NPS en daarmee tijdig en conform het VRO-reglement als reactieve productie is ingediend;

het e-mailbericht van de rechtbank van 15 juni 2018 aan partijen, waarin voormeld bezwaar van NPS wordt gepasseerd;

het e-mailbericht van NPS van 15 juni 2018, met een gespecificeerd proceskostenoverzicht;

de akte houdende overlegging proceskostenoverzicht van Accord, ingekomen op 15 juni 2018, met een gespecificeerd proceskostenoverzicht;

de e-mailberichten van partijen van 21 juni 2018, met actuele kostenopgaven;

het pleidooi van 22 juni 2018 en de daarbij door beide partijen overgelegde pleitnotities.

1.2.
Ten slotte is vonnis nader bepaald op heden.
2

NPS en Mimpara®

2.1.
NPS is een wereldwijd opererend farmaceutisch bedrijf.
2.2.
NPS heeft met cinacalcet als werkzame stof een geneesmiddel ontwikkeld dat wordt gebruikt voor het behandelen van ziektes en aandoeningen bij mensen, die gepaard gaan met een verstoorde regulatie van het calciumgehalte in bloed en weefselvloeistof (extracellulair). Het geneesmiddel is op de Europese markt verkrijgbaar onder de naam Mimpara®.
2.3.
Een goed werkende regulatie van het extracellulair calciumgehalte is van belang omdat onder meer het stollen van bloed, de stimulering van spieren en zenuwen, en botformatie sterk afhankelijk zijn van de juiste concentratie van extracellulaire calciumionen (Ca²+). Verandering in de concentratie van extracellulair Ca²+ heeft invloed op de functionele respons van diverse cellen in het lichaam, zoals de parathyreoïdcellen in de bijschildklieren.
2.4.
Dit type cel scheidt zogenaamde parathyreoïdhormonen (PTH) af. De PTH- producerende parathyreoïdcellen in de bijschildklieren bevatten extracellulaire eiwitten op het celoppervlak die calciumgevoelige receptoren (hierna (in enkelvoud): de calciumreceptor) bevatten. De calciumreceptor maakt dat de cellen kunnen reageren op veranderingen in de concentratie van extracellulair Ca²+. De hoeveelheid af te scheiden PTH is afhankelijk van de extracellulaire calciumconcentratie. PTH is één van de belangrijkste hormonen waarmee het lichaam de concentratie Ca²+ in het bloed en weefselvloeistof reguleert.
2.5.
Bij een dalende of lage concentratie van Ca²+ hoort de productie en afgifte van PTH door de parathyreoïdcellen te worden gestimuleerd. Vanwege de invloed van PTH op botcellen en niercellen wordt bij een verhoogde afgifte van PTH de opname van Ca²+ in de nieren bevorderd en worden cellen aangezet tot afbraak van botweefsel (botresorptie). Dit heeft tot gevolg dat er meer Ca²+ vrijkomt in het bloed. Een stijgende of hoge concentratie van Ca²+ zal normaal gesproken leiden tot een geremde productie en afgifte van PTH en stimulatie van afgifte van het door de schildklier geproduceerde hormoon calcitonine, met verlies van Ca²+ via de urine en de opname van Ca²+ uit het bloed door de botten tot gevolg, waardoor het extracellulair calciumgehalte daalt.
2.6.
De invloed van Ca²+ op de calciumreceptor kan worden nagebootst door bepaalde verbindingen, die ook wel calcimimetica worden genoemd. Door het toedienen van een calcimimeticum aan een patiënt kan een door ziekte of aandoening verstoorde regulatie van de extracellulaire calciumconcentratie alsnog worden gereguleerd. Cinacalcet, de werkzame stof in Mimpara®, is een dergelijk calcimimeticum.
2.7.
Er bestaan naast calcimimetica ook verbindingen met calcilytische werking. Een calcilytisch molecuul kan het effect van extracellulair Ca²+ op de parathyreoïdcel blokkeren.
2.8.
De werkzaamheid van calcimimetische verbindingen kan worden uitgedrukt in de EC50 waarde. De EC50 waarde is de concentratie van een stof waarbij 50% van het calcimimetisch effect op een bepaald soort cellen wordt waargenomen. Hoe lager de EC50 waarde van een verbinding, hoe hoger de calcimimetische activiteit.
Het octrooi: conclusies en beschrijving

2.9.
NPS was houdster van het op 25 oktober 2015 verlopen Europees octrooi EP 1 203 761 B1 voor cinacalcet (of een farmaceutisch aanvaardbaar zout of complex ervan) met als titel ‘’ (hierna: EP 761 of het octrooi). EP 761 is op 19 januari 2005 verleend op een van internationale aanvrage PCT/US95/13704, met als indieningsdatum 23 oktober 1995 (hierna: de moederaanvrage), afgesplitste aanvrage met nummer 01204920.1 van 14 december 2001. De aanvrage van EP 761 wordt ingevolge artikel 76 EOV geacht te zijn ingediend op de indieningsdatum van de moederaanvrage. De verlening van EP 761 voor onder meer Nederland is op 19 januari 2005 gepubliceerd.
2.10.
De (oorspronkelijk) Engelse tekst van de conclusies van EP 761 luidt als volgt:
1. A compound having the structure:
2. A pharmaceutical composition comprising a compound, pharmaceutically acceptable salt or complex of claim 1 and a pharmaceutically acceptable carrier.
3. Use of the compound, pharmaceutically acceptable salt or complex of claim 1 for the preparation of a medicament for treating a patient having a disease or disorder abnormal bone and mineral homeostasis.
4. Use of the compound, pharmaceutically acceptable salt or complex of claim 1 for the preparation of a medicament for treating a patient having hyperparathyroidism.
5. Use of the compound, pharmaceutically acceptable salt or complex of claim 1 for the preparation of a medicament for treating a patient having Paget's disease.
6. Use of the compound, pharmaceutically acceptable salt or complex of claim 1 for the preparation of a medicament for treating a patient having osteoporosis.
7. Use of the compound, pharmaceutically acceptable salt or complex of claim 1 for the preparation of a medicament for treating a patient having hypertension.
8. Use of the compound, pharmaceutically acceptable salt or complex of claim 1 for the preparation of a medicament for treating a patient having renal osteodystrophy.
center
100
be4d70f1-b84a-4510-9abb-d5da24261d11
125
326
image/png

or a pharmaceutically acceptable salt or complex thereof.

2.11.
De (onbestreden) Nederlandse vertaling van die conclusies luidt:
1. Een verbinding met de structuur:
2. Een farmaceutische samenstelling die een verbinding, een farmaceutisch aanvaardbaar zout of complex volgens conclusie 1 bevat en een farmaceutisch aanvaardbare drager.
3. Gebruik van de verbinding, het farmaceutisch aanvaardbare zout of complex volgens conclusie 1 voor de bereiding van een geneesmiddel voor de behandeling van een patiënt die aan een ziekte of stoornis lijdt die wordt gekenmerkt door abnormale bot- en mineraalhomeostase.
4. Gebruik van de verbinding, het farmaceutisch aanvaardbare zout of complex volgens conclusie 1 voor de bereiding van een geneesmiddel voor de behandeling van een patiënt die aan hyperparathyroïdie lijdt.
5. Gebruik van de verbinding, het farmaceutisch aanvaardbare zout of complex volgens conclusie 1 voor de bereiding van een geneesmiddel voor de behandeling van een patiënt die aan de ziekte van Paget lijdt.
6. Gebruik van de verbinding, het farmaceutisch aanvaardbare zout of complex volgens conclusie 1 voor de bereiding van een geneesmiddel voor de behandeling van een patiënt die aan osteoporose lijdt.
7. Gebruik van de verbinding, het farmaceutisch aanvaardbare zout of complex volgens conclusie 1 voor de bereiding van een geneesmiddel voor de behandeling van een patiënt die aan hypertensie lijdt.
8. Gebruik van de verbinding, het farmaceutisch aanvaardbare zout of complex volgens conclusie 1 voor de bereiding van een geneesmiddel voor de behandeling van een patiënt die aan renale osteodystrofie lijdt.
center
100
d2df9e05-e989-431c-a654-68c96893dcca
125
326
image/png

of een farmaceutisch aanvaardbaar zout of complex ervan.

2.12.
De beschrijving van EP 761 bevat onder meer de volgende passages:
Field of the Invention

[0001]

Background of the Invention

[0002]

[0003]

[0004] et al., Nature
(…)[0006] in vitro et al., et al., (e.g., EndocrinologyJ. Bone and Mineral ResBiochem. Biophys. Res. Communeta/.,et al.,
Publication Number WO 93/04373, describe various compounds which can modulate the effect of an inorganic ion on a cell having an inorganic ion receptor.(…)
Summary of the Invention

[0008]

(…)[0020] et al.,
Number WO 94/18959, and Nemeth et al., PCT/US92/07175, International Publication Number WO 93/04373, (both of these publications are hereby incorporated by reference here) and below. Such assays include oocyte expression assays and measuring increases in intracellular calcium ion concentration ([Ca2+]i) due to calcium receptor activity. Preferably, such assays measure the release or inhibition of a particular hormone associated with activity of a calcium receptor.(…)[0022] in vivo in vitro.
discovery of compounds with low EC50's and IC50's enables the design and synthesis of additional compounds having similar or improved potency, effectiveness, and/or selectivity.
[0023]

[0024]

(…)
[0026]

[0027]

(…)
[0030]

(…)
IV. Administration

[0078] et al.,
Publication Number WO 94/18959.
[0079]

(…)
2.13.
Voorbeeld 5 van EP 761 luidt als volgt:
Example 5: Measuring the Ability of Compounds to Modulate Calcium Receptor Activity

[0110]

[0111]

Het octrooi: de moederaanvrage

center
100
55f9d5cf-81f6-485a-9cf6-cea9d98b3f8e
136
334
image/png

center
100
526983d7-dd83-42d1-8fe2-470e2b7336f0
184
545
image/png

2.14.
De moederaanvrage is gepubliceerd als WO 96/12697 (hierna: WO 697) en vermeldt als prioriteitsdocumenten PCT/US94/12117, ingediend op 21 oktober 1994 en gepubliceerd als WO 95/11221 (hierna: WO 221), en US 08/353,784, ingediend op 8 december 1994 (hierna: US 784).
2.15.
WO 697 heeft als titel ‘’ en geeft als korte inhoud () het volgende weer:
The present invention features compounds of general formulae a), b), c), able to modulate one or more activities of an inorganic ion receptor and methods for treating diseases or disorders by modulating inorganic ion receptor activity. Preferably, the compound can mimic or block the effect of extracellular Ca2+ on a calcium receptor.

2.16.
De hierna weergegeven algemene formule a) omvat een grote groep verbindingen, waaronder cinacalcet.
center
100
fca3c3a0-f3c1-433c-baf3-866fd7b1fa1a
132
397
image/png

2.17.
De passages uit de beschrijving van WO 697, zijn alle nagenoeg gelijkluidend aan passages uit de beschrijving van EP 761 als weergegeven onder 2.12.
2.18.
WO 697 openbaart in de figuren 1a tot en met 1r honderden specifieke structuren, waaronder de structuur van cinacalcet, weergegeven als structuur 22J.
2.19.
Voorbeeld 5 van WO 697 luidt als volgt:
Example 5: Measuring the Ability of Compounds to Modulate Calcium Receptor Activity

The ability of different compounds to modulate calcium receptor activity was assayed by measuring increases in [Ca2+]i in HEK 293 cells transfected with nucleic acid 30 encoding pHuPCaR4.0 using fura-2 loaded cells or using parathyroid cells loaded with using fura-2 loaded cells. Results of different experiments are summarized in Tables 1.a, 1.b.1, 1.b.2, 1.c., and 2. Tables 1.a, 1.b.1, 1.b.2,and 1.c summarizes the effects of compounds, at different concentrations, on calcium receptor activity assayed as described in Example 4 using HEK 293 cells transfected with nucleic acid encoding pHuPCaR4.0, which were loaded with fura-2).Table 2, summarizes the results of different experiments where the EC50 was calculated either parathyroid cells, or HEK 293/pHuPCaR4.0, loaded with fura-2. Cells were loaded with fura-2 and assayed as described in Example 2 (for parathyroid cells) or Example 3 (for HEK293/pHuPCaR4.0 cells).
2.20.
Cinacalcet (structuur 22J) is opgenomen in Tabel 1.a., hierna – deels, alleen de eerste en laatste van de drie pagina’s – weergegeven.
Table 1.a. Calcimimetic compounds which produce greater than 40% response at 3.3 ng/mL in HEK-293 cells expressing the human calcium receptor.

center
100
e75520cf-ace4-41aa-a875-7dd792ba000f
749
380
image/png

2.21.
Tabel 2 ziet er als volgt uit:
TABLE 2

Arylalkylamine Calcimimetics from Figure 1 Active at the Parathyroid Cell Calcium Receptor ( EC50 ≤ 5 µM)
De stand van de techniek

WO 373 en WO 959

center
100
ca45e04b-f41f-4c87-a15d-866b56d6a99a
143
308
image/png

center
100
6629a8a1-5fdf-4691-aa88-91d4db4443f1
564
310
image/png

center
100
9fbc317c-5aae-41f8-8379-f8b428ae5afb
111
302
image/png

2.22.
Tot de stand van de techniek van EP 761 behoren de internationale octrooiaanvragen van NPS WO 93/04373, ingediend op 21 augustus 1992 en gepubliceerd op 4 maart 1993 (hierna: WO 373), en WO 94/18959, ingediend op 23 februari 1993 en gepubliceerd op 1 september 1994 (hierna: WO 959), met beide als titel ‘’ en waarvan de inhoud verder vrijwel identiek is.
2.23.
WO 373 en WO 959 bevatten – voor zover van belang – de volgende conclusies.
left
top
100
87775bc8-c428-4581-9d95-9290e809fbd5
143
265
image/png

99. A compound of the formula

wherein alk is straight or branched-chain alkylene of from 1 to 6 carbon atoms; R1 is lower alkyl of from 1 to 3 carbon atoms or lower haloalkyl of from 1 to 3 carbon atoms substituted with from 1 to 7 halogen atoms; and R2 and R3 are independently selected monocyclic or bicyclic carbocyclic aryl or cycloalkyl groups, having 5- or 6-membered rings optionally substituted with 1 to 5 substituentsindependently selected form lower alkyl of 1 to 3 carbon atoms, lower haloalkyl of 1 to 3 carbon atoms substituted with 1 to 7 halogen atoms, lower alkoxy of 1 to 3 carbon atoms, halogen, nitro, amino, alkylamino, amido, lower alkylamido of 1 to 3 carbon atoms, cyano, hydroxy, acyl of 2 to 4 carbon atoms or lower thioalkyl of 1 to 3 carbon atoms and pharmaceutically acceptable salts andacid addition salts thereof.
100. A compound according to claim 99 wherein alk is n-propylene.

101. A compound according to claim 100 wherein R1 is methyl.

102. A compound according to claim 101 wherein R2 and R3 are independently selected optionally substituted phenyl groups.

2.24.
De verbindingen die voldoen aan de zojuist weergegeven structuurformule zijn fenylpropyl-α-fenethylalkylamine derivaten.
2.25.
In de beschrijving van WO 373 en WO 959 is – voor zover relevant – het volgende opgenomen.
left
top
100
8c83f40d-5406-4d99-84b1-045764ccc941
143
265
image/png

Field of the Invention

This invention relates to the design, development, composition and use of novel calcimimetic molecules able to act in a manner analogous to extracellular calcium ions on cells, to calcilytic molecules which block the activity of extracellular calcium ions on cells, and to methods fortheir use and identification.
(…)

Summary of the Invention

Applicant has demonstrated that Ca2+ receptor proteins enable certain specialized cells involved in bodily Ca2+ metabolism to detect and respond to changes in the concentration of extracellular Ca2+. Although these receptors share certain general characteristics, they can be selectively affected by different pharmacological agents. As detailed below, certain molecules are identified withselective activity on Ca2+ receptors at parathyroid cells, osteoclasts, and c-cells.Ca2+ receptors constitute discrete molecular targets for a new class of molecules that mimic ("calcimimetics") or antagonize ("calcilytics") the actions of extracellular Ca2+. Such receptors are present on cell surfaces and have a low affinity for extracellular Ca2+ (apparent Kd generally greater than about 0.5 mM). Such receptors may include a free or bound effector mechanism, as defined by (…). Such receptors are thus distinct from intracellular Ca2+ receptors, , calmodulin and the troponins. Calcimimetics, for example, act on Ca2+ receptors selectively to directly or indirectly depress the function of parathyroid cells or osteoclasts or to stimulate the function of c-cells. Calcimimetics and calcilytics of this invention allow novel therapies for hyperparathyroidism, osteoporosis and other Ca2+-related diseases. This application concerns targeting Ca2+ receptors on each of these three cell types and other cell types that detect and respond to changes in [Ca2+].Applicant is the first to demonstrate a Ca2+ receptor protein in parathyroid cells, and to pharmacologically differentiate such Ca2+ receptors in other cells, such as c-cells and osteoclasts. Applicant is also the first to describe methods by which molecules active at these Ca2+ receptors can be identified and used as lead molecules in the discovery, development, design, modification and/orconstruction of useful calcimimetics or calcilytics which are active at Ca2+ receptors. Such calcimimetics or calcilytics are useful in the treatment of various disease states characterized by abnormal levels of one or more components, , polypeptides such as hormones, enzymesor growth factors, the expression and/ or secretion of which is regulated or affected by activity at one or more Ca2+ receptors. Further, the identification of different Ca2+ receptors in different cell types, and the specific response of such receptors to different lead molecules allows design and construction of specific molecules active in treatment of specific diseases which can be affected by action at such specific Ca2+ receptors. For example, abnormal levels of parathyroid hormone secretion can be affected by such specific molecules without affecting the level of secretion of other Ca2+ regulated hormones and the like.Identification of such lead molecules was impeded by the prior lack of a high-throughput screening system to discover active molecules, and the absence of a structural data base upon which to design effective drug candidates. These barriers are now removed by cloning the parathyroid cell Ca2+ receptors and functionally related receptors, and systematically examining the structural features of certain lead molecules that activate such cloned Ca2+ receptors and functionally related receptors. Cloning of the Ca2+ receptor also enables development of transfected cell lines suitable for high-throughput screening of natural product or molecule libraries and synthetic molecules. This, together with structure-activity studies discussed below, provides the technology necessary to develop novelcalcimimetics and calcilytics.Applicant enables such procedures in this application. For example, the human parathyroid cell Ca2+receptor cDNA can be cloned by screening for functional expression in oocytes, and the structural features of organic molecules necessary for activity on the Ca2+ receptor can be determined through the testing of selected natural products or other molecule libraries and subsequent structure-activity studies.Thus, in a first aspect, the invention features a pharmaceutical composition including a molecule which either mimics the activity of extracellular Ca2+ by evoking an increase in [Ca2+]i in a cell, or blocks an increase in [Ca2+]i elicited by extracellular Ca2+. The molecule has an EC50 of less than or equal to 5 µM, and is not protamine.(…)In other preferred embodiments, the molecule evokes the mobilization of intracellular Ca2+ to cause the increase in [Ca2+]i; the cell is a C-cell or an osteoclast and the molecule inhibits bone resorption ; the cell is an osteoclast and the molecule inhibits bone resorption ; or the cell is a C-cell and the molecule stimulates calcitonin secretion or ; and most preferably the molecule is either a calcimimetic or calcilytic having an EC50 or IC50 at a Ca2+ receptor of less than or equal to 5 µM, and even more preferably less than or equal to 1 µM, 100 nmolar, 10 nmolar, or 1 nmolar. Such lower EC50’s or IC50’s are advantageous since they allow lower concentrations of molecules to be used or for therapy of diagnosis. The discovery of molecules with such low EC50’s and IC50’s enables the design and synthesis of similarly potent and efficacious molecules.(…)According to a preferred aspect of the present invention, novel phenyl-α-phenethylamine analogs and derivatives are provided having the formula:
wherein alk is straight or branched chain alkylene of from 1 to 6 carbon atoms; R1 is lower alkyl of from 1 to 3 carbon atoms or lower haloalkyl of from 1 to 3 carbon atoms substituted with from 1 to 7 halogen atoms; R2 and R3 are independently selected carbocyclic aryl or cycloalkyl groups, either monocyclic or bicyclic, having 5- or 6-membered rings optionally substituted with 1 to 5 substituentsindependently selected from lower alkyl of 1 to 3 carbon atoms, lower haloalkyl of 1 to 3 carbon atoms substituted with 1 to 7 halogen atoms, lower alkoxy of 1 to 3 carbon atoms, halogen, nitro, amino, alkylamino, amido, lower alkylamido of 1 to 3 carbon atoms, cyano, hydroxy, acyl of 2 to 4 carbon atoms lower hydroxyalkyl of 1 to 3 carbon atoms or lower thioalkyl of 1 to 3 carbon atoms.Suitable carbocyclic aryl groups are groups having one or two rings, at least one of which having aromatic character and include carbocyclic aryl groups such as phenyl and bicyclic carbocyclic aryl groups such as naphthyl. As is apparent from the above formula, the compounds encompassedtherein may exist as racemic mixtures and as individual stereo isomers. Especially preferred are R-phenylpropyl α-phenethylamine derivatives which are believed to exhibit enhanced activity in lowering serum ionized calcium.Preferred compounds include those where alk is n-propylene. Also preferred are compounds where R1 is methyl. Also preferred are those compounds where R2 and R3 are optionally substituted phenyl.Especially preferred compounds include those where R2 is monosubstituted phenyl, more preferably -substituted. Especially preferred R3 groups include unsubstituted or monosubstituted phenyl, especially -substituted. Preferred substitutents for R2 include halogen, haloalkyl, preferably trihalomethyl, and alkoxy, preferably methoxy. Preferred substituents for R3 include halogen.In a second related aspect, the invention features a method for treating a patient having a disease or condition characterized by an abnormal [Ca2+] or [Ca2+]i in one or more cells or in the blood or plasma or extracellular fluids. The method includes the step of administering to the patient a therapeutically effective amount of a molecule which either mimics the activity of extracellular Ca2+by evoking an increase in [Ca2+]i in a cell or blocks an increase in [Ca2+]i elicited by extracellular Ca2+.By "abnormal" is meant that the patient, compared to the general population, has a different Ca2+ metabolism that is affected by one or more proteins (, hormones) in the blood or extracellular body fluids, or other molecules which affect the level of extracellular and/or intracellular Ca2+. Thus, the diseases include hyperparathyroidism, osteoporosis and other bone and mineral-relateddisorders, and the like (as described, e.g., in standard medical text books, (…). Such diseases are treated in this invention by molecules which mimic or block one or more of the effects of Ca2+ and thereby directly or indirectly affect the levels of the proteins or other molecules in the body of the patient.By "therapeutically effective amount" is meant an amount that relieves to some extent one or more symptoms of the disease or condition in the patient. Additionally, by "therapeutically effective amount" is meant an amount that returns to normal, either partially or completely, physiological or biochemical parameters associated with or causative of the disease or condition. Generally, it isan amount between about 1 nmole and 1 µmole of the molecule, dependent on its EC50 and on the age, size, and disease associated with the patient.In preferred embodiments, the molecule has an EC50 of less than or equal to 5 µM, and is not protamine; and most preferably interacts at a Ca2+ receptor as a calcimimetic or calcilytic. Most preferably the molecule is chosen from one of those described above.(…)Thus, in general, the invention features calcimimetic or calcilytic molecules able to act as either selective agonists or antagonists respectively at a Ca2+ receptor of one or more but not all cells chosen from the group consisting of parathyroid cells, bone osteoclasts, juxtaglomerularkidney cells, proximal tubule kidney cells, keratinocytes, parafollicular thyroid cells and placentalthrophoblasts. Such a composition may include any pharmaceutically acceptable carrier known to those in the art to provide a pharmaceutical composition.(…)
Screening Procedure

(…)
2.26.
Cinacalcet is een verbinding die voldoet aan de hiervoor opgenomen formule uit WO 373 en WO 959 en aan de voorkeursuitvoeringen volgens conclusies 99 tot en met 101.
2.27.
WO 373 en WO 959 openbaren in de figuren 36a tot en met 36t specifieke verbindingen die aan diezelfde formule en aan de voorkeursuitvoeringen volgens conclusies 99 tot en met 102 voldoen. Over de figuren 36 wordt in WO 373 en WO 959, voor zover van belang, het volgende geschreven:
Fig. 36 provides a second example of a series of molecules which were screened to determine useful molecules of this invention. These molecules were generally derived from fendiline and tested to determine their respective EC50 's. Moreover, testing of related molecules, such as NPS 447 and NPS 448 reveals stereospecific effects of molecule structure. The most active compounds testedto date are the novel compounds designated NPS 467 and NPS 568 which have EC50 values of less than 5µM. Those in the art, by reviewing this series of molecules, can determine other suitable derivatives which can be tested in the invention.These examples demonstrate the general design and screening process useful in this invention, and indicate that additional compound and natural product libraries can be screened as desired by those in the art to determine other useful lead molecules or novel molecules of this invention.
2.28.
Cinacalcet is niet als specifieke verbinding in de figuren 36 opgenomen. Wel opgenomen zijn – voor zover van belang – de verbindingen NPS R-568 (dezelfde verbinding die in Voorbeeld 5 van EP 761 met cinacalcet is vergeleken, zie 2.13) en NPS 646 (ook wel genoemd: 12Z), met de volgende structuren.
center
100
a9a5547c-ed31-46c1-b290-88e68c0a1306
116
347
image/png

center
100
c4b9e4d8-6f5f-4e33-ace5-ee9bea9628aa
124
360
image/png

2.29.
Tabel 6 van WO 959 ziet er als volgt uit:
center
100
75b76525-24f5-4718-aec6-1f7795e82bd2
211
426
image/png

De inhoud van tabel 6 in WO 373 is identiek, met dien verstande dat daarin als eerste waarde achter NPS R-568 niet 0.60 maar 0.78 wordt vermeld.

2.30.
In voorbeeld 11 van WO 373 en WO 959, genaamd ‘’ is onder meer de volgende zin opgenomen:
Further structure-activity studies on molecules related to NPS 447, NPS 467, NPS 551 and NPS 568 are expected to yield pure isomers with greater potency than these molecules in their racemate forms.

US 827

2.31.
Accord doet voorts een beroep op de uiteindelijk niet verleende Amerikaanse octrooiaanvrage US 08/292,827 (hierna: US 827; tevens het prioriteitsdocument van de onder 2.14 genoemde aanvrage WO 221), ingediend op 19 augustus 1994 en met de titel ‘’.
2.32.
US 827 bevat – voor zover van belang – de volgende conclusie:
12. A molecule of the formula

wherein alk is straight or branched-chain alkylene of from 0 to 6 carbon atoms; R1 is lower alkyl of from 1 to 3 carbon atoms or lower haloalkyl of from 1 to 3 carbon atoms substituted with from 1 to 7 halogen atoms; and R2 and R3 are independently selected monocyclic or bicyclic carbocyclic aryl or cycloalkyl groups, having 5- to 7-membered rings optionally substituted with 1 to 5 substituents independently selected from lower alkyl of 1 to 3 carbon atoms, lower haloalkyl of 1 to 3 carbon atoms substituted with 1 to 7 halogen atoms, lower alkoxy of 1 to 3 carbon atoms, halogen, nitro, amino, alkylamino, amido, lower alkylamido of 1 to 3 carbon atoms, cyano, hydroxy, acyl of 2 to 4 carbon atoms or lower thioalkyl of 1 to 3 carbon atoms; and pharmaceutically acceptable acidaddition salts and complexes thereof.
center
100
8cfd6e35-5549-4f9f-85b2-bccadb2ee4fb
104
194
image/png

2.33.
De verbinding cinacalcet voldoet aan de formule van conclusie 12 van US 827.
2.34.
De beschrijving van US 827 is verder vergelijkbaar met de beschrijving van WO 373 en WO 959, met dien verstande dat de beschrijving van US 827 voorts onder meer het volgende vermeldt:
Preferably, the novel compounds or compositions of matter are NPS R-467, NPS R-568, or compounds 1D, 4L, 8U, 8J, 9R, 11X, 12U, 12V, 12Z, 14U, 16M, or 16P (see Fig. 36).

2.35.
Onder voorbeeld 21 van US 827 is onder het kopje ‘’ onder meer het volgende opgenomen:
NPS R-568 is at present the lead calcimimetic compound with selective activity at the parathyreiod cell Ca2+ receptor. It behaves, albeit with greater potency, similarly to NPS R-467 as described in Examples above.

2.36.
Voorbeeld 41 van US 827 meldt – voor zover van belang – het volgende.
Example 41: Effectiveness of NPS R-568 in Humans

NPS R-568 was studied in a placebo-controlled, single-dose, dose-escalation format in a healthy, postmenopausal woman. A range of single oral doses was used to assess safety, tolerance, and changes in primary hyperparathyroidism markers (, plasma concentrations of parathyroid hormone and ionized serum calcium) and of serum calcitonin. The data are shown in Tables 7-9.
(…)

The data illustrated in Tables 7-9, indicate that NPS R-568 causes a transient dose-dependent decrease in plasma PTH concentration (Table 7), and, at higher doses, a decrease in serum ionized calcium concentration (Table 8) in the human subject. Their [de rechtbank begrijpt: there] was no apparent change in serum calcitonin at the doses studied (Table 9). Higher doses are expected to effect calcitonin levels as observed in rats (see, Example 40).

2.37.
US 827 openbaart in de figuren 36a tot en met 36n een heleboel specifieke verbindingen die voldoen aan de formule van conclusie 12. Over de figuren 36 schrijft US 827, voor zover van belang:
Fig. 36 provides a second example of a series of molecules which were screened to determine usefulmolecules of this invention. These molecules were generally derived from fendiline and tested to determine their respective EC50 ' s. Moreover, testing of related molecules, such as R-fendiline and S-fendiline reveals stereospecific effects of molecular structure. The most active compounds tested to date are the novel compounds designated NPS R-467 and NPS R-568, and compounds 8J, 8U, 9R, 11X, 12U, 12V, 12Z, 14U, 16M, and 16P which have EC50 values of less than 5 µM. Those skilled in the art, by reviewing this series of molecules, can determine other suitable derivatives which can be tested in the invention.These examples demonstrate the general design and screening process useful in this invention, and indicate that additional compound and natural product libraries can be screened as desired by those in the art to determine other useful lead molecules or novel molecules of this invention.
2.38.
Cinacalcet is niet als specifieke verbinding in de figuren 36a tot en met 36n opgenomen. Wel opgenomen zijn – voor zover van belang – de verbindingen NPS R-568 en NPS 646 (in US 827 genoemd verbinding 12Z), waarvan de structuren hiervoor in 2.28 zijn weergegeven, alsmede de verbindingen 8J, 9R, 11X, 12V, 14U en 16M, met de volgende structuren.
center
100
5d69e5c2-fdfb-493c-ad63-f5b35a2581b1
296
545
image/png

Het octrooi: de verleningsfase

2.39.
Tijdens de verleningsprocedure van EP 761 lag aanvankelijk een set conclusies voor waarin cinacalcet door NPS werd geclaimd als conclusie 4. Conclusies 1 tot en met 3 zagen op een bredere groep van verbindingen die volgens de van het EOB onvoldoende basis vonden in de moederaanvrage. Conclusie 4 werd door de niet inventief bevonden ten opzichte van WO 373, WO 959 en WO 221. De schijft daarover bij brief van 25 april 2003 – voor zover van belang – aan NPS:
The following documents (D) are referred to in this communication; the numbering willbe adhered to in the rest of the procedure:
D1 WO-A-9418959D2 WO-A-9304373D3 WO-A-9511221
(…)

3. The subject-matter of claims 4-7 as well as claims 8-10 as far as they refer to claims 4-7 is considered to be supported by the parent application. However, with regard to the disclosure of the documents D1, D2 and D3 no inventive step can be acknowledged.It should be noted that the subject-matter of the present application appears not to be entitled to the claimed priority (PCTUS9412117), because the presently claimed subject-matter is not directly and unambiguously derivable from the disclosure of the invention in the priority document (see Guidelines, Part C, Chap. V, 2.3).Furthermore, the priority seems not be valid because the priority document is not the first application in the sense of Art. 87(1) EPC, see also Guidelines Part C, Chap. V, 1.4). Thus, document D3, which has been published on 27.04.95, i.e. before the filing date of the present application (23.10.95), is considered to be a prior art document in the sense of Art. 54(2) EPC.Documents D1, D2 and D3 disclose compounds, which include the compounds of claims 4-7 for the same use. The subject-matter of claim 4-7 therefore consists in a selection of compounds from the range of compounds described in documents D1, D2 or D3 (see D1, claims 99-101, D2, claims 99-102, D3, claim 1). Such a selection can only be regarded as inventive, if the compounds present unexpected effects or properties in relation to the rest of the range. However, no such effectsor properties are indicated in the application. Hence no inventive step is present in the subject-matter of claims 4-7 and the claims 8-14 (Articles 52(1) and 56 EPC).
2.40.
NPS heeft daarop aangepaste conclusies ingediend, zoals uiteindelijk verleend, en bij brief van 29 augustus 2003 daarover – voor zover van belang – als volgt aan de geschreven:
We attach a copy of a Declaration of [A] , Ph.D., as well as a summary of an study that has been performed focusing on compound 22J. The Declaration discusses the set ofpharmacological properties of 22J and compares that set of properties to the known calcimimetic drug R-568, which is disclosed in Dl (Figure 35j) and reproduced below. The Declaration explains that 22J not only has markedly superior agonist potency compared to R-568, it also has other very desirable properties, such as a desirable metabolic route and a desirable slow rate of metabolic clearance.(…)Furthermore, we also submit a report summarising two clinical studies using 22J inhomodialysis patients suffering from secondary hyperparathyroidism. The studies show that after oneyear of treatment, patients taking 22J had a reduction in PTH of at least 30%, compared with only 15% of patients taking placebo. After 2 years, 54% of patients had a reduction in PTH of at least 30%. The above demonstrate the particularly advantageous properties of 22J in treating patients with secondary hyperparathyroidism, and that the presently claimed invention provides an inventive step over Dl-D3.
2.41.
De bij deze brief gevoegde verklaring van [A] , luidt – voor zover van belang – als volgt:
2. The appropriate selection of pharmacologically active compounds typically considers the potency of the compounds. But other physiologic considerations also contribute to making a compound a good clinical candidate. These other properties reflect the efficient absorption, distribution, metabolism, and excretion (ADME) of the compound in the mammalian body for a specific application. This Declaration reviews several ADME properties of claimed compound 22J and compares them to the known calcimimetic R-568, which has been the subject of published clinical studies. The data show that 22J has superior properties in many several aspects to the known calcimimetic R-568.
3. The table below illustrates the data comparing the agonist potency, metabolic route, and microsomal clearance of R-568 and 22J, which are further explained below.
4. The data show that 22J has high agonist potency compared to R-568 at the calcium receptor of human embryonic kidney (HEK) cells. 22J has an EC50 at the calcium receptor of less than one-third that of R-568, i.c. 22J is more than three times as potent as R-568.
center
100
41334977-bd2d-4aa5-9526-cb324b2fdcd7
170
220
image/png

2.42.
Bij brief van 20 oktober 2003 heeft de het volgende aan NPS geschreven:
Mr. [B] has been informed that the only outstanding objection of the examiner is lack of an inventive step (Art. 56 EPC). The additional technical data provided by the applicant are not a comparison between the claimed compound and the closest prior art compound, which in the opinion of the examiner is the compound NPS 646. This compound is disclosed in D1 to D3. In D3 it has also the same stereochemistry (see D3, example 8).Document D3 has to be regarded as a document in the sense of Art. 54 (1) and (2) EPC, because the priority is considered to be invalid. This has already been mentioned in the last communication of the examiner and was not disputed by the applicant in his reply to this communication.
It has been discussed that additional experimental data, which are intended to support an inventive step, should compare the closest prior art compound NPS 646 with the presently claimed compound.

2.43.
NPS heeft bij brief van 4 mei 2004 – voor zover van belang – het volgende aan het EOB bericht:
In the former Communication, the claims were rejected for lack of inventive step under [de rechtbank neemt aan dat hier is weggevallen: article 56 EPC]. The Applicant has previously provided a comparison of the pharmacological properties of the compound of claim 1 (22J) versus an exemplary compound from prior art documents D1-D3, namely R-568. The Examiner has alleged that R-568 does not represent the closest prior art, but that Compound 12Z of D3 (exemplified in Example 8 (NPS 646)) is the prior art compound of closest structural similarity to 22JWhile the Applicant does not agree that 12Z of D3 is the most relevant compound, the Applicant here provides data illustrating the unexpectedly superior properties of 22J over 12Z.

The appropriate selection of pharmacologically active compounds typically considers thecompound's potency, but other physiologic considerations also contribute to making a compound a good clinical candidate. These other properties are reflected in the pharmacokinetic properties of a compound for a specific application. The following data compare pharmacokinetic properties determined for 22J (of present claim 1) and 12Z (of Example 8 of D3). Overall, the data indicate that 22J has unexpectedly superior pharmacokinetic properties as compared to 12Z.
The table below exhibits the primary pharmacokinetic differences observed between thesetwo compounds as measured in plasma samples collected over an eight (8) hour time period post dosing. Each compound was administered to adult male Sprague Dawley rats by both oral and intravenous dosing routes. For each dosing route, the same amount of each drug per kilogram (kg) of body weight was dosed. Further explanation of the observed differences appears below.
Oral bioavailability is a desirable characteristic for a drug candidate. It describes the extent to which a drug reaches the systemic circulation. It is a complex parameter that is influenced by severalphysiological variables including absorption and metabolism. Clinically, higher bioavailability is adesirable feature and indicates that more drug is (bio)available to reach its target. Higher bioavailability also means that there is less variability between individuals. Given these issues, a bioavailability of at least 10% is desirable for a drug candidate. In fact, pharmaceutical companies often employ a bioavailability cutoff value of at least 10% in deciding whether or not a drug candidate should proceed down the development pipeline.
As described in the Table above, at equivalent doses, 22J is over four (4) fold more bioavailablethan 12Z. In addition, the bioavailability of 12Z is less than 10%; hence this compound is not a desirable drug candidate.
The oral Cmax (the maximum plasma concentration) is another parameter that highlights thedifference between these two compounds. At equivalent doses, the oral Cmax observed for 22J is over three (3) fold higher than that observed for 12Z. This result is consistent with the bioavailability results described above. In this case, the higher maximum plasma concentration means, simply, that at equivalent doses more 22J is available for its effect.
Overall, these data indicate that an oral dose of 22J is more bioavailable than 12Z. Given theimportance that oral administration plays as a dosing route for a drug, these data demonstrate theunexpectedly superior properties of 22J over 12Z as a drug candidate.
In view of the above data illustrating the superior properties of 22J over the closest prior artcompound, we submit that an inventive step should be acknowledged for the current claims.
Accordingly, we believe that the Examiner's objections have been overcome.

Het ABC

center
100
abd77fb0-6cee-4ae2-be73-1d3bb5d77681
106
318
image/png

2.44.
Op basis van EP 761 is aan NPS een aanvullend beschermingscertificaat verleend onder nummer 300199 voor ‘’, aanvankelijk tot en met 21 oktober 2019, maar inmiddels als gevolg van de toekenning van een pedriatische verlenging geldig tot en met 25 april 2020 (hierna: het ABC).
Accord

2.45.
Accord is een producent van generieke geneesmiddelen.
2.46.
Accord heeft op 18 januari 2017 een marktvergunning gekregen voor Nederland voor haar generieke product (beschikbaar als filmomhulde tabletten met doseringen van 30 mg, 60 mg en 90 mg). Accord heeft dit product doen opnemen in de zogenaamde G-standaard.
2.47.
Accord is voornemens om nog voordat het ABC zal zijn verlopen op de Nederlandse markt te brengen.
3

3.1.
Accord vordert vernietiging van het Nederlandse deel van EP 761 en nietig verklaring van het ABC, met veroordeling van NPS in de volgens artikel 1019h Rv te begroten proceskosten, te vermeerderen met de wettelijke rente vanaf de derde werkdag na de datum van dit vonnis tot de dag waarop het volledige bedrag is voldaan, met het verzoek het vonnis wat betreft de kostenveroordeling uitvoerbaar bij voorraad te verklaren.
3.2.
Accord baseert haar vorderingen op de stelling dat EP 761 bij gebrek aan inventiviteit niet verleend had mogen worden en het ABC dientengevolge is gebaseerd op een nietig octrooi (artikel 15 lid 1 sub c ABC-Verordening). Volgens Accord lag de stof cinacalcet op de voor EP 761 relevante indieningsdatum 23 oktober 1995 voor de hand, omdat de stand van de techniek (WO 373, WO 959, US 827) betrekking heeft op dezelfde klasse van stoffen als die waar cinacalcet toe behoort (zelfde basisstructuur en hetzelfde calcimimetische activiteitsbereik) en cinacalcet geen verrassende eigenschappen heeft die de vakman niet al zou verwachten op basis van hetgeen over de klasse is beschreven in de stand van de techniek. Voor zover wel sprake is van verrassende eigenschappen, waren die destijds gebaseerd op speculatie. Immers, uit de oorspronkelijke aanvrage (moederaanvrage) zijn geen verrassende eigenschappen van cinacalcet af te leiden, laat staan dat die daarin plausibel zijn gemaakt.
3.3.
NPS voert gemotiveerd verweer.
3.4.
Op de stellingen van partijen wordt hierna, voor zover van belang, nader ingegaan.
overwegingen

4

Bevoegdheid

4.1.
De rechtbank is internationaal bevoegd kennis te nemen van de vorderingen totvernietiging van het Nederlandse deel van EP 761 en tot nietig verklaring van het in Nederland geregistreerde ABC op grond van artikel 24 lid 4 Brussel 1 -Vo. De relatieve bevoegdheid berust op artikel 80 lid 2 onder a ROW.
Inventiviteit

Een selectie-uitvinding

4.2.
EP 761 beoogt onder bescherming te stellen één specifieke calcimimetische verbinding die kan worden gebruikt als geneesmiddel, te weten cinacalcet (en zouten of complexen daarvan alsmede farmaceutische samenstellingen van die stof of haar zouten of complexen). Deze verbinding is geselecteerd uit een eerder in documenten uit de stand van de techniek geopenbaarde klasse van calcimimetische (en calcilytische) verbindingen (fenylpropyl-α-fenethylalkylamine derivaten). De specifieke verbinding cinacalcet was niet al bekend of individueel geopenbaard, zodat niet in geschil is dat EP 761 als nieuw moet worden beschouwd. Het debat spitst zich toe op de vraag of de keuze voor cinacalcet voor de hand lag.
4.3.
Beide partijen wijzen voor de hierbij aan te leggen toets op Part G Chapter VII onder 12. van de Guidelines for Examination van het EOB (hierna: de Guidelines) die als volgt luidt:
12. Selection inventions

The subject-matter of selection inventions differs from the closest prior art in that it represents selected sub-sets or sub-ranges. If this selection is connected to a particular technical effect, and if no hints exist leading the skilled person to the selection, then an inventive step is accepted (this technical effect occurring within the selected range may also be the same effect as attained with the broader known range, but to an unexpected

degree). (…) For inventive step, it has to be considered whether the skilled person would have made the selection or would have chosen the overlapping range in the hope of solving the underlying technical problem or in expectation of some improvement or advantage. If the answer is negative, then the claimed matter involves an inventive step.

The unexpected technical effect must apply to the entire range as claimed. If it occurs in only part of the claimed range, the claimed subject-matter does not solve the specific problem to which the effect relates, but only the more general problem of obtaining, for example, "a further product X" or "a further process Y" (see T 939/92).

4.4.
Daarnaast wijzen zij op de Annex ‘’ bij hetzelfde deel en hoofdstuk van de Guidelines, onder 3.1, die – voor zover van belang – als volgt luidt:
3. Obvious selection?

3.1
Obvious and consequently non-inventive selection among a number of known possibilities:
(…)

(iv)

The invention consists merely in selecting particular chemical compounds or compositions (including alloys) from a broad field.
Example: The prior art includes disclosure of a chemical compound characterised by a specified structure including a substituent group designated "R". This substituent "R" is defined so as to embrace entire ranges of broadly-defined radical groups such as all alkyl or aryl radicals either unsubstituted or substituted by halogen and/or hydroxy, although for practical reasons only a very small number of specific examples are given. The invention consists in the selection of a particular radical or particular group of radicals from amongst those referred to as the substituent "R" (the selected radical or group of radicals not being specifically disclosed in the prior-art document since the question would then be one of lack of novelty rather than obviousness). The resulting compounds:

(a)

are neither described as having nor shown to possess any advantageous properties not possessed by the prior art examples; or

(b)

are described as possessing advantageous properties compared with the compounds specifically referred to in the prior art, but these properties are ones which the person skilled in the art would expect such compounds to possess, so that he is likely to be led to make this selection.

(…)

3.2
Not obvious and consequently inventive selection among a number of known possibilities:
(…)

(ii)

The invention consists in selecting particular chemical compounds or compositions (including alloys) from a broad field, such compounds or compositions having unexpected advantages.
Example: In the example of a substituted chemical compound given at G‑VII, Annex, 3.1(iv) above, the invention again resides in the selection of the substituent radical "R" from the total field of possibilities defined in the prior disclosure. In this case, however, not only does the selection embrace a particular area of the possible field, and result in compounds that can be shown to possess advantageous properties (see G‑VII, 10 and H‑V, 2.2) but there are no indications which would lead the person skilled in the art to this particular selection rather than any other in order to achieve the advantageous properties.
4.5.
Om de keuze voor cinacalcet als inventief aan te kunnen merken, dient cinacalcet aldus in elk geval een technische bijdrage aan de stand van de techniek te leveren, waaraan wordt voldaan als de selectie onverwacht voordelige of verbeterde eigenschappen bezit ten opzichte van de stand van de techniek. Indien die bijdrage wordt geleverd, is de vraag of de vakman vanuit de stand van de techniek die selectie zou hebben gemaakt in de hoop het onderliggende technische probleem op te lossen of in de verwachting die verbeterde of voordelige eigenschappen te vinden.
De stand van de techniek

4.6.
Om vast te stellen welke documenten tot de stand van de techniek behoren en wat die stand van de techniek inhoudt, zal de rechtbank uitgaan van de aanvraagdatum van de moederaanvrage, te weten 23 oktober 1995 (hierna: de aanvraagdatum). De moederaanvrage vermeldt weliswaar WO 221 en US 784 (zie 2.14) als prioriteitsdocumenten, maar volgens Accord kan NPS voor EP 761 geen beroep doen op die prioriteit. NPS heeft ervoor gekozen geen verweer te voeren op dit punt, zodat de rechtbank de stelling van Accord volgt.
4.7.
Partijen zijn het er over eens dat WO 373 en WO 959 tot de stand van de techniek behoren. Daarentegen bestaat verschil van mening over US 827, meer in het bijzonder over de vraag of dat document voor de aanvraagdatum openbaar toegankelijk is geworden. Accord stelt dat US 827 publiek toegankelijk is geworden als onderdeel van WO 221 toen de aanvrage daarvan op 27 april 1995 werd gepubliceerd, omdat WO 221 een beroep doet op de prioriteit van US 827. NPS heeft daartegen aangevoerd dat – kort gezegd – is gebleken dat US 827 niet (als onderdeel van WO 221) openbaar toegankelijk is geworden omdat een verzoek van (de octrooigemachtigde van) NPS van 26 augustus 2004 aan het USPTO tot verkrijging van een kopie van (onder meer) US 827 is afgewezen. Het verzoek was gedaan op basis van de in 1995 geldende Rule 17.2(c) PCT en is op 7 oktober 2004 afgewezen onder de mededeling “”.
4.8.
Dat verweer kan niet slagen. Vast staat immers dat de in 1995 geldende Rule 17.2(c) PCT het volgende bepaalt, uitzonderingen daargelaten aangezien die zich hier niet voordoen: “”. Dit betekent dat iedere willekeurige derde vanaf 27 april 1995 de mogelijkheid heeft gehad kennis te nemen van US 827, en wel – zoals Accord ter zitting terecht en onbestreden heeft gesteld – door het WIPO (als ‘’) en niet het USPTO te verzoeken om een kopie. Daarbij heeft Accord ook gewezen op de stempel van ontvangst van het WIPO van 10 februari 1995 op het voorblad van US 827. Dit brengt mee dat zowel WO 373 en WO 959 als US 827 tot de stand van de techniek van EP 761 kunnen worden gerekend.
4.9.
In alle drie die documenten worden fenylpropyl-α-fenethylalkylamine derivaten genoemd als verbindingen die net als calcium invloed kunnen hebben op de calcium receptor en aldus gebruikt zouden kunnen worden bij de behandeling van patiënten met ziektes of aandoeningen die gepaard gaan met een verstoorde regulatie van het extracellulair calciumgehalte. De documenten beschrijven die groep stoffen volgens de algemene formule als opgenomen in conclusie 99 van WO 373 en WO 959 en in conclusie 12 van US 827, waarbij ‘alk’ een lineaire of vertakte alkyleengroep is met 1 tot 6 koolstofatomen en R1, R2 en R3 een groot aantal verschillende groepen kunnen voorstellen (hierna: de algemene formule).
4.10.
Deze documenten uit de stand van de techniek laten zien dat en hoe het mogelijk is om binnen de algemene formule verbindingen te identificeren die (voldoende) in staat zijn