Uitspraak ECLI:NL:RBDHA:2019:72

Deze uitspraak heeft betrekking op het rechtsgebied Civiel recht; Intellectueel-eigendomsrecht en is gepubliceerd door de Raad voor de Rechtspraak op 08-01-2019. De uitspraak is gedaan door Rechtbank Den Haag op 08-01-2019, deze uitspraak is bekend onder de European Case Law Identifier (ECLI) ECLI:NL:RBDHA:2019:72, het zaaknummer waarop deze uitspraak betrekking heeft is C/09/561999 / KG ZA 18-1112


Bron: Rechtspraak

center
100
2a742002-efdf-4042-b671-8e415df23e50
2
13
image/png

center
100
614c60b0-4c38-4058-90c6-2d6a64f11fe3
2
523
image/png


RECHTBANK DEN HAAG
Team handel - voorzieningenrechter

Vonnis in kort geding van 8 januari 2019

in de zaak met zaaknummer / rolnummer: C/09/561999 / KG ZA 18-1112 van

de rechtspersoon naar vreemd recht
G.D. SEARLE LLC.

te New York, Verenigde Staten van Amerika,eiseres,advocaat: S.C. Dack, barrister en geregistreerd EU-advocaat te Amsterdam,
tegen

SANDOZ B.V.

te Almere,gedaagde,advocaat: mr. D.F. de Lange te Amsterdam.
Partijen zullen hierna Searle en Sandoz genoemd worden. De zaak is voor Searle inhoudelijk behandeld door de barrister voornoemd en mr. P. Van Schijndel, advocaat te Amsterdam met bijstand van dr. J. den Hartog, octrooigemachtigde, en voor Sandoz door mr. De Lange voornoemd en mr. B.J.M. van der Maazen, eveneens advocaat te Amsterdam.

ECLI:NL:RBDHA:2019:72:DOC
nl

center
100
2a742002-efdf-4042-b671-8e415df23e50
2
13
image/png

center
100
614c60b0-4c38-4058-90c6-2d6a64f11fe3
2
523
image/png


RECHTBANK DEN HAAG
Team handel - voorzieningenrechter

Vonnis in kort geding van 8 januari 2019

in de zaak met zaaknummer / rolnummer: C/09/561999 / KG ZA 18-1112 van

de rechtspersoon naar vreemd recht
G.D. SEARLE LLC.

te New York, Verenigde Staten van Amerika,eiseres,advocaat: S.C. Dack, barrister en geregistreerd EU-advocaat te Amsterdam,
tegen

SANDOZ B.V.

te Almere,gedaagde,advocaat: mr. D.F. de Lange te Amsterdam.
Partijen zullen hierna Searle en Sandoz genoemd worden. De zaak is voor Searle inhoudelijk behandeld door de barrister voornoemd en mr. P. Van Schijndel, advocaat te Amsterdam met bijstand van dr. J. den Hartog, octrooigemachtigde, en voor Sandoz door mr. De Lange voornoemd en mr. B.J.M. van der Maazen, eveneens advocaat te Amsterdam.

1

1.1.
Het verloop van de procedure blijkt uit:- het vonnis in de provisionele voorziening van 1 november 2018 en de daarin genoemde gedingstukken.
1.2.
Vonnis is nader bepaald op heden.
2

2.1.
Prezista® is een anti-retrovirus geneesmiddel voor de behandeling van humaan immunodeficiëntie virus (HIV). De werkzame stof in Prezista® is darunavir. Het is een protease remmer die gebruikt wordt in combinatie met een ander anti-retrovirus geneesmiddel, te weten Retonavir®. In Nederland wordt Prezista® op de markt gebracht door Janssen-Cilag B.V. (hierna: Janssen), een zusteronderneming van Janssen Sciences Ierland UC, welke laatste entiteit een licentie heeft verkregen van Searle. Janssen en Janssen Sciences Ierland UC behoren tot het Johnson & Johnson concern. De licentiegever, Searle, behoort tot het Pfizer concern.
2.2.
Searle ontleende haar (exclusieve) rechten op darunavir aanvankelijk aan Europees octrooi EP 0 810 209 B1 (hierna: EP 209), getiteld , welk octrooi is verlopen op 23 augustus 2013. Aansluitend aan de looptijd van EP 209 - dat in dit kader als basisoctrooi heeft gediend - heeft Searle op basis van Verordening 469/2009 (hierna: ABC-Vo) voor Nederland Aanvullend Beschermingscertificaat 300283 voor ‘’ (hierna: het ABC) verkregen. Searle heeft de maximale termijn van 5 jaar verkregen voor dit ABC en daarna nog een half jaar verlenging onder Verordening 1901/2006 voor pediatrische geneesmiddelen. Daarmee is het ABC van kracht tot met 23 februari 2019.
2.3.
Onafhankelijke conclusies 1 en 5 en de afhankelijke conclusies 2, 4, 10 en 11 van EP 209 luiden in de authentieke Engelse versie als volgt:
1. A compound represented by the formula:
2. Compound of claim 1 wherein:
4. A compound of Claim 1 which is:
5. A compound represented by the formula:
10. A retroviral protease inhibiting compound according to claim 1 having the formulawherein:
11. Compound of Claim 10 wherein
center
100
27292d01-d9b7-4510-a451-e9f15bc58a21
85
278
image/png

center
100
8671a18c-872d-4ebe-86c6-f4f8730c2c73
93
245
image/png

wherein:

P1 and P2 independently represent hydrogen, alkoxycarbonyl, aralkoxycarbonyl, alkylcarbonyl, cycloalkylcarbonyl, cycloalkylalkoxycarbonyl, cycloalkylalkanoyl, alkanoyl, aralkanoyl, aroyl, aryloxycarbonyl, aryloxycarbonylalkyl, aryloxyalkanoyl, heterocyclylcarbonyl, heterocyclyloxycarbonyl, heterocyclylalkanoyl, heterocyclylalkoxycarbonyl, heteroaralkanoyl, heteroaralkoxycarbonyl, heteroaryloxycarbonyl, heteroaroyl, alkyl, alkenyl, cycloalkyl, aryl, aralkyl, aryloxyalkyl, heteroaryloxyalkyl, hydroxyalkyl, aminocarbonyl, amino alkanoyl, and mono- and disubstituted aminocarbonyl and mono- and disubstituted aminoalkanoyl radicals wherein the substituents are selected from alkyl, aryl, aralkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, heteroaryl, heteroaralkyl, heterocycloalkyl, heterocycloalkylalkyl radicals, or where said aminoalkanoyl radical is disubstituted, said substituents along with the nitrogen atom to which they are attached form a heterocycloalkyl or heteroaryl radical;

R2 represents alkyl, aryl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl and aralkyl radicals, which radicals are optionally substituted with a group selected from alkyl and halogen radicals, -NO2, -C≡N, CF3, -OR9, -SR9, wherein R9 represents hydrogen and alkyl radicals;

R3 represents hydrogen, alkyl, haloalkyl, alkenyl, alkynyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl, heterocycloalkylalkyl, aryl, aralkyl, heteroaralkyl, aminoalkyl and mono- and disubstituted aminoalkyl radicals, wherein said substituents are selected from alkyl, aryl, aralkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, heteroaryl, heteroaralkyl, heterocycloalkyl, and heterocycloalkylalkyl radicals, or in the case of a disubstituted aminoalkyl radical, said substituents along with the nitrogen atom to which they are attached, form a heterocycloalkyl or a heteroaryl radical; and

R4 represents radicals as defined by R3 except for hydrogen;wherein aryl wherever occuring may optionally carry one or more substituents selected from alkyl, alkoxy, halogen, hydroxy, amino, nitro, cyano, haloalkyl;

wherein heterocycle or heteroaryl may optionally be substituted on one or more carbon atoms by halogen, alkyl, alkoxy, oxo and/or on a secondary nitrogen atom by alkyl, aralkoxycrbonyl, alkanoyl, phenyl or phenylalkyl or on a tertiary nitrogen atom by oxido and which is attached via a carbon atom;

and the pharmaceutically acceptable salt, ester, or prodrug thereof.

R3 represents alkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, isobutyl, isoamyl, cyclohexyl, cyclohexylmethyl, n-butyl, or n-propyl; and

R4 represents aryl, alkyl, aryl, para-substituted aryl, heteroaryl, Phenyl, para-methoxyphenyl, para-cyanophenyl, para-chlorophenyl, para-hydroxyphenyl, para-nitrophenyl, para-fluorophenyl, 2-naphthyl, 3-pyridyl, 3-pyridyl N-oxide, 4‑pyridyl, or 4-pyridyl N-oxide.(…)
Phenylmethyl[2R-hydroxy-3-[(2-methylpropyl)(phenylsulfonyl)amino]-1S-(phenylmethyl)propyl]carbamate;

Phenylmethyl[2R-hydroxy-3-[(2-methylpropyl)(4-methoxyphenylsulfonyl) amino]-1S-(phenylmethyl)propyl]carbamate;





wherein
wherein alkyl, alone or in combination, is a straight-chain or branched-chain hydrocarbon radical having from 1 to 8 carbon atoms; alkenyl, alone or in combination, means a straight-chain or branched-chain hydrocarbon radical having one or more double bonds and from 2 to 8 carbon atoms; alkynyl, alone or in combination, means a straight -chain hydrocarbon radical having one or more triple bonds and from 2 to 10 carbon atoms; cycloalkyl, alone or in combination, is a hydrocarbon ring containing from 3 to 8 carbon atoms; aryl, alone or in combination, means a phenyl or naphthyl radical optionally substituted with alkyl, alkoxy, halogen, hydroxy, amino, nitro, cyano or haloalkyl radicals; heterocyclyl or heterocycloalkyl means a saturated or partially unsaturated monocyclic, bicyclic or tricyclic heterocycle having one or more nitrogen, oxygen or sulphur heteroatoms, which is optionally substituted on one or more carbon atoms by halogen, alkyl, alkoxy or oxo radicals, or on a secondary nitrogen atom by alkyl, aralkoxycarbonyl, alkanoyl, phenyl or phenylalkyl radicals, or on a tertiary nitrogen atom by oxido radical; and heteroaryl means an aromatic heterocyclyl radical which is optionally substituted as defined above with respect to the definition of heterocyclyl;wherein aryl wherever occuring may optionally carry one or more substituents selected from alkyl, alkoxy, halogen, hydroxy, amino, nitro, cyano, haloalkyl;wherein heterocycle or heteroaryl may optionally be substituted on one or more carbon atoms by halogen, alkyl, alkoxy, oxo and/or on a secondary nitrogen atom by alkyl, aralkoxycrbonyl, alkanoyl, phenyl or phenylalkyl or on a tertiary nitrogen atom by oxido and which is attached via a carbon atom;and the pharmaceutically acceptable salt, ester, prodrug thereof.(…)
P1 represents alkoxycarbonyl, aralkoxycarbonyl, alkylcarbonyl, cycloalkylcarbonyl, cycloalkylalkoxycarbonyl, cycloalkylalkanoyl, alkanoyl, aralkanoyl, aroyl, aryloxycarbonyl, aryloxycarbonylalkyl, aryloxyalkanoyl, heterocyclylcarbonyl, heterocyclyloxycarbonyl, heterocyclylalkanoyl, heterocyclylalkoxycarbonyl, heteroaralkanoyl, heteroaralkoxycarbonyl, heteroaryloxycarbonyl, heteroaroyl, alkyl, alkenyl, cycloalkyl, aryl, aralkyl, aryloxyalkyl, heteroaryloxyalkyl, hydroxyalkyl, aminocarbonyl, aminoalkanoyl, and mono- and disubstituted aminocarbonyl and mono- and disubstituted aminoalkanoyl radicals wherein the substituents are selected from alkyl, aryl, aralkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, heteroaryl, heteroaralkyl, heterocycloalkyl, heterocycloalkyalkyl radicals, or where said aminoalkanoyl radical is disubstituted, said substituents along with the nitrogen atom to which they are attached form a heterocycloalkyl or heteroaryl radical;

P2 represents hydrogen;

R2 represents alkyl, aryl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl and aralkyl radicals, which radicals are optionally substituted with a group selected from alkyl and halogen radicals, -NO2, -C≡N, CF3, -OR9, -SR9, wherein R9 represents hydrogen and alkyl radicals;

R3 represents hydrogen, alkyl, haloalkyl, alkenyl, alkynyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl, heterocycloalkylalkyl, aryl, aralkyl, heteroaralkyl, aminoalkyl and mono- and disubstituted aminoalkyl radicals, wherein said substituents are selected from alkyl, aryl, aralkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, heteroaryl, heteroaralkyl, heterocycloalkyl, and heterocycloalkylalkyl radicals, or in the case of a disubstituted aminoalkyl radical, said substituents along with the nitrogen atom to which they are attached, form a heterocycloalkyl or a heteroaryl radical; andR4 represents radicals as defined by R3 except for hydrogen;

wherein aryl wherever occurring may optionally carry one or more substituents selected from alkyl, alkoxy, halogen, hydroxy, amino, nitro, cyano, haloalkyl;wherein heterocycle or heteroaryl may optionally be substituted on one or more carbon atoms by halogen, alkyl, alkoxy, oxo and/or on a secondary nitrogen atom by alkyl, aralkoxycrbonyl, alkanoyl, phenyl or phenylalkyl or on a tertiary nitrogen atom by oxido and which is attached via a carbon atom;and the pharmaceutically acceptable salt, prodrug or ester thereof.

R2 represents cycloalkylalkyl, aralkyl, alkyl, benzyl, cyclohexylmethyl, 2‑naphthylmethyl, para-fluorobenzyl, para-methoxybenzyl, isobutyl, or n-butyl;

R3 represents alkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, isobmyl, isoamyl, cyclohexyl, cyclohexylmethyl, n-butyl, or n-propyl; and

R4 represents aryl, alkyl, aryl, para-substituted aryl, heteroaryl, phenyl, para-methoxyphenyl, para-cyanophenyl, para-chlorophenyl, para-hydroxyphenyl, para-nitrophenyl, para-fluorophenyl, 2-naphthyl, 3-pyridyl, 3-pyridyl N-oxide, 4‑pyridyl, or 4-pyridyl N-oxide.

2.4.
Deze conclusies van EP 209 luiden in de onbestreden Nederlandse vertaling als volgt:
1. Een verbinding voorgesteld door de formule:
2. Verbinding volgens conclusie 1, waarbij:
4. Verbinding volgens conclusie 1, die:


5. Verbinding voorgesteld door de formule:
10. Retrovirale protease-inhiberende verbinding volgens conclusie 1 met de formule
11. Verbinding volgens conclusie 10, waarbij
center
100
0308c252-2290-413d-b5ac-d39cf784d716
85
278
image/png

center
100
38b2e2b8-3a19-4e5c-bee0-4863541d71a6
93
245
image/png

center
100
36e97518-6624-4c60-9fc4-5fc056e67aa3
88
218
image/png

waarbij:

P1 en P2 onafhankelijk waterstof, alkoxycarbonyl, aralkoxycarbonyl, alkylcarbonyl, cycloalkylcarbonyl, cycloalkylalkoxycarbonyl, cycloalkylalkanoyl, alkanoyl, aralkanoyl, aroyl, aryloxycarbonyl, aryloxycarbonylalkyl, aryloxyalkanoyl, heterocyclylcarbonyl, heterocyclyloxycarbonyl, heterocyclylalkanoyl, heterocyclylalkoxycarbonyl, heteroaralkanoyl, heteroaralkoxycarbonyl, heteroaryloxycarbonyl, heteroaroyl, alkyl, alkenyl, cycloalkyl, aryl, aralkyl, aryloxyalkyl, heteroaryloxyalkyl, hydroxyalkyl, aminocarbonyl, amino alkanoyl, en mono- en di-gesubstitueerde aminocarbonyl- en mono- en di-gesubstitueerde aminoalkanoylgroepen voorstellen, waarbij de substituenten zijn gekozen uit alkyl, aryl, aralkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, heteroaryl, heteroaralkyl, heterocycloalkyl, heterocycloalkylalkylgroepen, of waar genoemd aminoalkanoylgroep di-gesubstitueerd is, genoemde substituenten samen met het stikstofatoom waaraan ze zijn gehecht een heterocycloalkyl- of heteroarylgroep vormen;

R2 alkyl-, aryl-, cycloalkyl-, cycloalkylalkyl- en aralkylgroepen voorstelt, waarbij de groepen optioneel zijn gesubstitueerd met een groep gekozen uit alkyl- en halogeengroepen, -NO2, -CN, CF3, -OR9 of SR9, waarbij R9 waterstof en alkylgroepen voorstelt;

R3 waterstof, alkyl, haloalkyl, alkenyl, alkynyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl, heterocycloalkylalkyl, aryl, aralkyl, heteroaralkyl, aminoalkyl en mono- en di-gesubstitueerde aminoalkylgroepen voorstelt, waarbij genoemde substituenten zijn gekozen uit alkyl, aryl, aralkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, heteroaryl, heteroaralkyl, heterocycloalkyl, en heterocycloalkylalkylgroepen, of in het geval van een di-gesubstitueerde aminoalkylgroep vormen genoemde substituenten, samen met het stikstofatoom waaraan ze zijn gehecht, een heterocycloalkyl- of een heteroarylgroep; en

R4 groepen voorstelt zoals gedefinieerd door R3, met uitzondering van waterstof;

waarbij aryl, wanneer het voorkomt, optioneel één of meer substituenten kan dragen, gekozen uit alkyl, alkoxy, halogeen, hydroxy, amino, nitro, cyano, haloalkyl;

waarbij heterocyclus of heteroaryl optioneel op één of meer koolstofatomen gesubstitueerd kan zijn door halogeen, alkyl, alkoxy, oxo en/of op een secundair stikstofatoom door alkyl, aralkoxycarbonyl, alkanoyl, fenyl of fenylalkyl of op een tertiair stikstofatoom door oxido en dat is gehecht via een koolstofatoom;

en het farmaceutisch aanvaardbare zout, ester, of prodrug daarvan.

R2 cycloalkylalkyl, aralkyl, alkyl, benzyl, cyclohexylmethyl, 2-naftylmethyl, para-fluorobenzyl, para-methoxybenzyl, isobutyl, of n-butyl voorstelt;

R3 alkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, isobutyl, isoamyl, cyclohexyl, cyclohexylmethyl, n‑butyl, of n-propyl voorstelt; en

R4 aryl, alkyl, aryl, para-gesubstitueerd aryl, heteroaryl, fenyl, para-methoxyfenyl, para-cyanofenyl, para-chlorofenyl, para-hydroxyfenyl, para-nitrofenyl, para-fluorofenyl, 2-naftyl, 3-pyridyl, 3-pyridyl N-oxide, 4-pyridyl, of 4-pyridyl N-oxide voorstelt. (…)

Fenylmethyl[2R-hydroxy-3-[(2-methylpropyl)(fenylsulfonyl)amino]-1S-(fenylmethyl)propyl]carbamaat;

Fenylmethyl[2R-hydroxy-3-[(2-methylpropyl)(4-methoxyfenylsulfonyl) amino]-1S-(fenylmethyl)propyl]carbamaat;

Fenylmethyl[2R-hydroxy-3-[(2-methylpropyl)(4-fluorofenylsulfonyl) amino]-1S-(fenylmethyl)propyl]carbamaat;

Fenylmethyl[2R-hydroxy-3-[(2-methylpropyl)(4-nitrofenylsulfonyl) amino]-1S-(fenylmethyl)propyl]carbamaat;

Fenylmethyl[2R-hydroxy-3-[(2-methylpropyl)(4-chlorofenylsulfonyl) amino]-1S-(fenylmethyl)propyl]carbamaat;

Fenylmethyl[2R-hydroxy-3-[(2-methylpropyl)(4-acetamidofenylsulfonyl)amino]-1S-(fenylmethyl)propyl]carbamaat;

Fenylmethyl[2R-hydroxy-3-[(2-methylpropyl)(4-aminofenylsulfonyl) amino]-1S-(fenylmethyl)propyl]carbamaat;

Fenylmethyl[2R-hydroxy-3-[(3-methylbutyl)(4-methoxyfenylsulfonyl) amino]-1S-(fenylmethyl)propyl]carbamaat;

Fenylmethyl[2R-hydroxy-3-[(3-methylbutyl) (4-fluorofenylsulfonyl) amino]-1S-(fenylmethyl)propyl]carbamaat;

Fenylmethyl[2R-hydroxy-3-[(3-methylbutyl) (4-nitrofenylsulfonyl) amino]-1S-(fenylmethyl)propyl] carbamaat;Fenylmethyl[2R-hydroxy-3-[(3-methylbutyl) (4-chlorofenylsulfonyl) amino]-1S-(fenylmethyl)propyl]carbamaat;

Fenylmethyl[2R-hydroxy-3-[(2-methylpropyl) (4-methoxyfenylsulfonyl) amino]-1S-(4-fluorofenylmethyl)propyl]carbamaat;

Fenylmethyl[2R-hydroxy-3-[(2-methylpropyl) (4-fluorofenylsulfonyl) amino]-1S-(4-fluorofenylmethyl)propyl]carbamaat;

Fenylmethyl[2R-hydroxy-3-[(butyl)(fenylsulfonyl) amino]-1S-(fenylmethyl)propyl]carbamaat;

Fenylmethyl[2R-hydroxy-3-[(cyclohexylmethyl)(fenylsulfonyl)amino]-1S-(fenylmethyl)propyl]carbamaat;

Fenylmethyl[2R-hydroxy-3-[(cyclohexyl)(fenylsulfonyl)amino]-1S-(fenylmethyl)propyl]carbamaat;

Fenylmethyl[2R-hydroxy-3-[(propyl)(fenylsulfonyl)amino]-1S-(fenylmethyl)propyl]carbamaat;

Pentanamide, 2S-[[(dimethylamino)acetyl]amino]-N-2R-hydroxy-3-[(3-methylpropyl)(4-methoxyfenylsulfonyl)amino]-1S-(fenylmethyl)propyl] -3S-methyl;

Pentanamide, 2S-[[(methylamino)acetyl]amino]-N-2R-hydroxy-3-[(4-methylbutyl)(fenylsulfonyl)amino]-1S-(fenylmethyl)propyl]-3S-methyl;

Pentanamide, 2S-[[(dimethylamino)acetyl]amino]-N-2R-hydroxy-3-[(4-methylbutyl)(fenylsulfonyl)amino]-1S-(fenylmethyl)propyl]-3S-methyl;

[2R-hydroxy-3-[[(4-methoxyfenyl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(fenylmethyl)propylamine;

2R-hydroxy-3-[(2-methylpropyl)(4-hydroxypnenyl)sulfonyl]amino-1S-(fenylmethyl)propylamine;

[2R-hydroxy-3-[(fenylsulfonyl)(3-methylbutyl) amino]-1S-(fenylmethyl) propylamine;

[2R-hydroxy-3-[(fenylsulfonyl)(2-methylpropyl) amino]-1S-(fenylmethyl)propylamine;

[2R-hydroxy-3-[(fenylsulfonyl)(cyclohexylmethyl)amino]-1S-(fenylmethyl)propylamine;

[2R-hydroxy-3-[(fenylsulfonyl)(cyclohexyl)amino]-1S-(fenylmethyl)propylamine;

4-Pyridinecarboxamide, N-[2R-hydroxy-3-[[(4-methoxyfenyl) sulfonyl](2-methylpropyl) amino] -1S-(fenylmethyl)propyl];

Benzamide,N-[2R-hydroxy-3-[[(4-methoxyfenyl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(fenylmethyl)propyl]-2,6-dimethyl;

Benzamide,N-[2R-hydroxy-3-[[(4-methoxyfenyl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(fenylmethyl)propyl]-2-methyl;

Benzamide,N-[2R-hydroxy-3-[[(4-methoxyfenyl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(fenylmethyl)propyl]-2-ethyl;

Benzamide,N-[2R-hydroxy-3-[[(4-methoxyfenyl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(fenylmethyl)propyl]-2-chloro;

Carbamidezuur, [2R-hydroxy-3-[[(4-methoxyfenyl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(fenylmethyl)propyl]-, 3-pyridylmethyl ester;

Carbamidezuur, [2R-hydroxy-3-[[(4-methoxyfenyl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(fenylmethyl)propyl]-, 3-pyridylmethyl ester, N-oxide;

Carbamidezuur, [2R-hydroxy-3-[[fenylsulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(fenylmethyl)propyl]-, 3-pyridylmethyl ester;

Carbamidezuur, [2R-hydroxy-3-[[(4-methoxyfenyl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(fenylmethyl)propyl]-, 4-pyridylmethyl ester;

Carbamidezuur, [2R-hydroxy-3-[[(4-methoxyfenyl)sulfonyl](2 - methylpropyl)amino]-1S-(fenylmethyl)propyl]-, 4-pyridylmethyl ester, N-oxide;

Carbamidezuur, [2R-hydroxy-3-[[(4-chlorofenyl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(fenylmethyl)propyl]-, 3-pyridylmethyl ester;

Carbamidezuur, [2R-hydroxy-3-[[(4-nitrofenyl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(fenylmethyl)propyl]-, 3-pyridylmethyl ester;

Carbamidezuur, [2R-hydroxy-3-[[(4-fluorofenyl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(fenylmethyl)propyl]-, 3-pyridylmethyl ester;

Carbamidezuur, [2R-hydroxy-3-[[(4-hydroxyfenyl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(fenylmethyl)propyl]-, 3-pyridylmethyl ester; of

Carbamidezuur, [2R-hydroxy-3-[[(4-methoxyfenyl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(fenylmethyl)propyl]-, 5-pyrimidylmethyl esteris.

waarbij

P1 alkoxycarbonyl, aralkoxycarbonyl, alkanoyl, cycloalkylcarbonyl, cycloalkylalkoxycarbonyl, cycloalkylalkanoyl, aralkanoyl, aroyl, aryloxycarbonyl, heterocyclylcarbonyl, heterocyclyloxycarbonyl, heterocyclylalkoxycarbonyl, heteroaralkoxycarbonyl, heteroaryloxycarbonyl of heteroaroylgroepen voorstelt; P2 waterstof voorstelt; R2 alkyl, aryl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl of aralkylgroepen voorstelt, waarbij de groepen optioneel zijn gesubstitueerd met alkyl, halogeen, -NO2, -CN, CF3, -OR9 of SR9 groepen, waarbij R9 waterstof of alkylgroepen voorstelt; R3 alkyl, alkenyl, alkynyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, heterocyclyl, heteroaryl, heterocyclylalkyl, aryl, aralkyl of heteroaralkylgroepen voorstelt; en R4 alkyl, haloalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl, aryl of aralkylgroepen voorstelt; en

waarbij alkyl, alleen of in combinatie, een rechte-keten of vertakte-keten koolwaterstofgroep is met van 1 tot 8 koolstofatomen; alkenyl, alleen of in combinatie, een rechte-keten of vertakte-keten koolwaterstofgroep betekent met één of meer dubbele bindingen en van 2 tot 8 koolwaterstofatomen; alkynyl, alleen of in combinatie, een rechte-keten koolwaterstofgroep betekent met één of meer drievoudige bindingen en van 2 tot 10 koolwaterstofatomen; cycloalkyl, alleen of in combinatie, een koolwaterstofring is, bevattende van 3 tot 8 koolwaterstofatomen; aryl, alleen of in combinatie, een fenyl- of naftylgroep betekent, optioneel gesubstitueerd met alkyl, alkoxy, halogeen, hydroxy, amino, nitro, cyano of haloalkylgroepen; heterocyclyl of heterocycloalkyl een verzadigde of gedeeltelijk onverzadigde monocyclische, bicyclische of tricyclische heterocyclus betekent met één of meer stikstof-, zuurstof- of zwavelheteroatomen, die op één of meer koolwaterstofatomen optioneel gesubstitueerd zijn door halogeen, alkyl, alkoxy of oxogroepen, of een secundair stikstofatoom door alkyl, aralkoxycarbonyl, alkanoyl, fenyl of fenylalkylgroepen, of op een tertiair stikstofatoom door oxidogroep; en heteroaryl een aromatische heterocyclylgroep betekent die optioneel is gesubstitueerd zoals hierboven gedefinieerd met betrekking tot de definitie van heterocyclyl; waarbij aryl, wanneer het voorkomt, optioneel één of meer substituenten kan dragen, gekozen uit alkyl, alkoxy, halogeen, hydroxy, amino, nitro, cyano, haloalkyl; waarbij heterocyclus of heteroaryl optioneel op één of meer koolstofatomen gesubstitueerd kan zijn door halogeen, alkyl, alkoxy, oxo en/of op een secundair stikstofatoom door alkyl, aralkoxycarbonyl, alkanoyl, fenyl of fenylalkyl of op een tertiair stikstofatoom door oxido en dat is gehecht via een koolstofatoom; en het farmaceutisch aanvaardbare zout, ester, of prodrug daarvan. (…)
waarbij:

P1 alkoxycarbonyl, aralkoxycarbonyl, alkylcarbonyl, cycloalkylcarbonyl, cycloalkylalkoxycarbonyl, cycloalkylalkanoyl, alkanoyl, aralkanoyl, aroyl, aryloxycarbonyl, aryloxycarbonylalkyl, aryloxyalkanoyl, heterocyclylcarbonyl, heterocyclyloxycarbonyl, heterocyclylalkanoyl, heterocyclylalkoxycarbonyl, heteroaralkanoyl, heteroaralkoxycarbonyl, heteroaryloxycarbonyl, heteroaroyl, alkyl, alkenyl, cycloalkyl, aryl, aralkyl, aryloxyalkyl, heteroaryloxyalkyl, hydroxyalkyl, aminocarbonyl, aminoalkanoyl, en mono- en di-gesubstitueerde aminocarbonyl- en mono- en di-gesubstitueerde aminoalkanoylgroepen voorstelt, waarbij de substituenten zijn gekozen uit alkyl, aryl, aralkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, heteroaryl, heteroaralkyl, heterocycloalkyl, heterocycloalkyalkylgroepen, of waar genoemde aminoalkanoylgroep di-gesubstitueerd is, genoemde substituenten samen met het stikstofatoom waaraan ze zijn gehecht een heterocycloalkyl- of heteroarylgroep vormen; P2 waterstof voorstelt;

R2 alkyl, aryl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl en aralkylgroepen voorstelt, waarbij de groepen optioneel gesubstitueerd zijn met een groep gekozen uit alkyl- en halogeengroepen, -NO2, -C≡N, CF3, -OR9, -SR9, waarbij R9 waterstof- en alkylgroepen voorstelt;

R3 waterstof, alkyl, haloalkyl, alkenyl, alkynyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl, heterocycloalkylalkyl, aryl, aralkyl, heteroaralkyl, aminoalkyl en mono- en di-gesubstitueerde aminoalkylgroepen voorstelt, waarbij genoemde substituenten zijn gekozen uit alkyl, aryl, aralkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, heteroaryl, heteroaralkyl, heterocycloalkyl, en heterocycloalkylalkylgroepen, of in het geval van een di-gesubstitueerde aminoalkylgroep vormen genoemde substituenten, samen met het stikstofatoom waaraan ze zijn gehecht, een heterocycloalkyl- of een heteroarylgroep; en

R4 groepen voorstelt zoals gedefinieerd door R3, met uitzondering van waterstof;

waarbij aryl, wanneer het voorkomt, optioneel één of meer substituenten kan dragen, gekozen uit alkyl, alkoxy, halogeen, hydroxy, amino, nitro, cyano, haloalkyl; waarbij heterocyclus of heteroaryl optioneel op één of meer koolstofatomen gesubstitueerd kan zijn door halogeen, alkyl, alkoxy, oxo en/of op een secundair stikstofatoom door alkyl, aralkoxycarbonyl, alkanoyl, fenyl of fenylalkyl of op een tertiair stikstofatoom door oxido en dat is gehecht via een koolstofatoom; en het farmaceutisch aanvaardbare zout, prodrug of ester daarvan.

R2 cycloalkylalkyl, aralkyl, alkyl, benzyl, cyclohexylmethyl, 2-naftylmethyl, para-fluorobenzyl, para-methoxybenzyl, isobutyl, of n-butyl voorstelt;

R3 alkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, isobutyl, isoamyl, cyclohexyl, cyclohexylmethyl, n-butyl, of n-propyl voorstelt; en

R4 aryl, alkyl, aryl, para-gesubstitueerd aryl, heteroaryl, fenyl, para-methoxyfenyl, para-cyanofenyl, para-chlorofenyl, para-hydroxyfenyl, para-nitrofenyl, para-fluorofenyl, 2-naftyl, 3-pyridyl, 3-pyridyl N-oxide, 4-pyridyl, of 4-pyridyl N-oxide voorstelt.

2.5.
In de authentieke Engelse versie van de beschrijving van EP 209 is voorts - voor zover hier van belang - het volgende opgenomen:

center
100
2a9cde95-073b-4aab-adfd-2d9ade3911dc
89
279
image/png

center
100
46ea6477-4b46-4ae9-91f9-16ab1d68d989
85
278
image/png

(…)
BRIEF DESCRIPTION OF THE INVENTION

[0008] The present invention is directed to virus inhibiting compounds and compositions. More particularly, the present invention is directed to retroviral protease inhibiting compounds and compositions, to the use of such compounds for preparing medicaments for inhibiting proteases, especially for inhibiting HIV protease and for treating a retroviral infection such as HIV infection and for treating AIDS, to processes for preparing the compounds and to intermediates useful in such processes. The subject compounds are characterized as sulfonamide-containing hydroxyethylamine inhibitor compounds.
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

[0009] The present invention provides retroviral protease inhibitor compounds represented by the Formula I:

wherein:
[0010] Preferred compounds thereof are those wherein P1 and P2 independently represent hydrogen, alkoxycarbonyl, aralkyloxycarbonyl, heteroaralkoxycarbonyl, aroyl, heteroaroyl, alkanoyl, cycloalkanoyl, 3-pyridylmethyloxycarbonyl, 3-pyridylmethyloxycarbonyl N-oxide, 4-pyridylmethyloxycarbonyl, 4-pyridylmethyloxycarbonyl N-oxide, 5-pyrimidylmethyloxycarbonyl, tert-butyloxycarbonyl, allyloxycarbonyl, 2-propyloxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, cycloheptylcarbonyl, cyclohexylcarbonyl, cyclopentylcarbonyl, benzoyl, 2-substituted benzoyl, 4-pyridylcarbonyl, 2-methylbenzoyl, 3-methylbenzoyl, 4-methylbenzoyl, 2-chlorobenzoyl, 2-ethylbenzoyl, 2,6-dimethylbenzoyl, 2,3-dimethylbenzoyl, 2,4-dimethylbenzoyl, or 2,5-dimethylbenzoyl;
R3 represents alkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, isobutyl, isoamyl, cyclohexyl, cyclohexylmethyl, n-butyl, or n-propyl; and

R4 represents aryl, alkyl and heteroaryl, aryl, para-substituted aryl, heteroaryl, phenyl, para-methoxyphenyl, para-cyanophenyl, para-chlorophenyl, para-hydroxyphenyl, para-nitrophenyl, para-fluorophenyl, 2-naphthyl, 3-pyridyl, 3-pyridyl N-oxide, 4-pyridyl, or 4-pyridyl N-oxide.

[0011] Further preferred compounds are those of formula I, wherein
R3 represents alkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, isobutyl, isoamyl, cyclohexyl, cyclohexylmethyl, n-butyl, or n-propyl; and

R4 represents aryl, alkyl, aryl, para-substituted aryl, heteroaryl, phenyl, para-methoxyphenyl, para-cyanophenyl, para-chlorophenyl, para-hydroxyphenyl, para-nitrophenyl, para-fluorophenyl, 2-naphthyl, 3-pyridyl, 3-pyridyl-N-oxide, 4-pyridyl or 4-pyridyl-N-oxide.

[0012] Preferred compounds are the following ones:Phenylmethyl[2R-hydroxy-3-[(2-methylpropyl)(phenylsulfonyl)amino]-1S-(phenylmethyl)propyl]carbamate;
Phenylmethyl[2R-hydroxy-3-[(2-methylpropyl)(4-methoxyphenylsulfonyl) amino]-1S-(phenylmethyl)propyl]carbamate;

Phenylmethyl[2R-hydroxy-3-[(2-methylpropyl)(4-fluorophenylsulfonyl) amino]-1S-(phenylmethyl)propyl]carbamate;

Phenylmethyl[2R-hydroxy-3-[(2-methylpropyl)(4-nitrophenylsulfonyl) amino]-1S-(phenylmethyl)propyl]carbamate;

Phenylmethyl[2R-hydroxy-3-[(2-methylpropyl) (4-chlorophenylsulfonyl) amino]-1S-(phenylmethyl)propyl]carbamate;

Phenylmethyl[2R-hydroxy-3-[(2-methylpropyl) (4-acetamidophenylsulfonyl)amino]-1S-(phenylmethyl)propyl]carbamate;

Phenylmethyl[2R-hydroxy-3-[(2-methylpropyl) (4-aminophenylsulfonyl) amino]-1S-(phenylmethyl)propyl]carbamate;

Phenylmethyl[2R-hydroxy-3-[(3-methylbutyl) (4-methoxyphenylsulfonyl) amino]-1S-(phenylmethyl)propyl]carbamate;

Phenylmethyl[2R-hydroxy-3-[(3-methylbutyl) (4-fluorophenylsulfonyl) amino]-1S-(phenylmethyl) propyl] carbamate;

Phenylmethyl[2R-hydroxy-3-[(3-methylbutyl) (4-nitrophenylsulfonyl) amino]-1S-(phenylmethyl)propyl]carbamate;

Phenylmethyl[2R-hydroxy-3-[(3-methylbutyl) (4-chlorophenylsulfonyl) amino]-1S-(phenylmethyl)propyl]carbamate;

Phenylmethyl[2R-hydroxy-3-[(2-methylpropyl) (4-methoxyphenylsulfonyl) amino]-1S-(4-fluorophenylmethyl)propyl]carbamate;
Phenylmethyl[2R-hydroxy-3-[(butyl) (phenylsulfonyl) amino]-1S-(phenylmethyl)propyl]carbamate;

Phenylmethyl[2R-hydroxy-3-[(cyclohexylmethyl) (phenylsulfonyl)amino]-1S-(phenylmethyl)propyl]carbamate;Phenylmethyl[2R-hydroxy-3-[(cyclohexyl) (phenylsulfonyl) amino]-1S-(phenylmethyl)propyl]carbamate;
Pentanamide, 2S-[[(methylamino)acetyl]amino]-N-2R-hydroxy-3-[(4-methylbutyl)(phenylsulfonyl)amino]-1S-(phenylmethyl)propyl]-3S-methyl;Pentanamide, 2S-[[(dimethylamino)acetyl]amino]-N-2R-hydroxy-3-[(4-methylbutyl) (phenylsulfonyl)amino]-1S-(phenylmethyl)propyl]-3S-methyl;[2R-hydroxy-3-[[(4-methoxyphenyl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(phenylmethyl)propylamine;2R-hydroxy-3-[(2-methylpropyl)(4-hydroxyphenyl)sulfonyl]amino-1S-(phenylmethyl)propylamine;[2R-hydroxy-3-[(phenylsulfonyl) (3-methylbutyl)amino]-1S-(phenylmethyl)propylamine;[2R-hydroxy-3-[(phenylsulfonyl) (2-methylpropyl) amino] -1S-(phenylmethyl)propylamine;[2R-hydroxy-3-[(phenylsulfonyl) (cyclohexylmethyl)amino]-1S-(phenylmethyl)propylamine;[2R-hydroxy-3-[(phenylsulfonyl)(cyclohexyl)amino]-1S-(phenylmethyl)propylamine;4-Pyridinecarboxamide, N-[2R-hydroxy-3-[[(4-methoxyphenyl) sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(phenylmethyl)propyl];Benzamide, N-[2R-hydroxy-3-[[(4-methoxyphenyl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(phenylmethyl)propyl]-2,6-dimethyl;Benzamide, N-[2R-hydroxy-3-[[(4-methoxyphenyl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(phenylmethyl)propyl]-2-methyl;Benzamide, N-[2R-hydroxy-3-[[(4-methoxyphenyl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(phenylmethyl)propyl]-2-ethyl;Benzamide, N-[2R-hydroxy-3-[[(4-methoxyphenyl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(phenylmethyl)propyl]-2-chloro;Carbamic acid, [2R-hydroxy-3-[[(4-methoxyphenyl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(phenylmethyl)propyl]-, 3-pyridylmethyl ester;Carbamic acid, [2R-hydroxy-3-[[(4-methoxyphenyl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(phenylmethyl)propyl]-, 3-pyridylmethyl ester, N-oxide;Carbamic acid, [2R-hydroxy-3-[[phenylsulfonyl](2-methylpropyl)amino-]-1S-(phenylmethyl)propyl]-, 3-pyridylmethyl ester;Carbamic acid, [2R-hydroxy-3-[[(4-methoxyphenyl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(phenylmethyl)propyl]-, 4-pyridylmethyl ester;Carbamic acid, [2R-hydroxy-3-[[(4-methoxyphenyl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(phenylmethyl)propyl]-, 4-pyridylmethyl ester, N-oxide;Carbamic acid, [2R-hydroxy-3-[[(4-chlorophenyl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(phenylmethyl)propyl]-, 3-pyridylmethyl ester;Carbamic acid, [2R-hydroxy-3-[[(4-nitrophenyl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(phenylmethyl)propyl]-, 3-pyridylmethyl ester;Carbamic acid, [2R-hydroxy-3-[[(4-fluorophenyl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(phenylmethyl)propyl]-, 3-pyridylmethyl ester;Carbamic acid, [2R-hydroxy-3-[[(4-hydroxyphenyl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(phenylmethyl)propyl]-, 3-pyridylmethyl ester; orCarbamic acid, [2R-hydroxy-3-[[(4-methoxyphenyl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(phenylmethyl)propyl]-, 5-pyrimidylmethyl ester.
[0013] Other compounds according to the present invention are those represented by the formula:

wherein

(…)

[0014] Among these compounds are preferred wherein P1 represents alkoxycarbonyl, aralkyloxycarbonyl, heteroaralkoxycarbonyl, aroyl, heteroaroyl, alkanoyl or cycloalkanoyl radicals;
[0015] Further preferred are compounds wherein P1 represents - 3-pyridylmethyloxycarbonyl, 3-pyridylmethyloxycarbonyl N-oxide, 4-pyridylmethyloxycarbonyl, 4-pyridylmethyloxycarbonyl N-oxide, 5-pyrimidylmethyloxycarbonyl, tert-butyloxycarbonyl, allyloxycarbonyl, 2-propyloxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, cycloheptylcarbonyl, cyclohexylcarbonyl, cyclopentylcarbonyl, benzoyl, 2-substituted benzoyl, 4-pyridylcarbonyl, 2-methylbenzoyl, 3-methylbenzoyl, 4-methylbenzoyl, 2-chlorobenzoyl, 2-ethylbenzoyl, 2,6-dimethylbenzoyl, 2,3-dimethylbenzoyl, 2,4-dimethylbenzoyl or 2,5-dimethylbenzoyl radicals;

R2 represents benzyl, cyclohexylmethyl, 2-naphthylmethyl, para-fluorobenzyl, paramethoxybenzyl, isobutyl or n-butyl radicals;R3 represents isobutyl, isoamyl, cyclohexyl, cyclohexylmethyl, n-butyl or n-propyl radicals; and R4 represents phenyl, para-methoxyphenyl, para-cyanophenyl, para-chlorophenyl, para-hydroxyphenyl, para-nitrophenyl, para-fluorophenyl, 2-naphthyl, 3-pyridyl, 3-pyridyl N-oxide, 4-pyridyl or 4-pyridyl N-oxide radicals.

[0016] Also preferred are compounds of the above formula II wherein P1 represents heterocyclylcarbonyl, heterocyclyloxycarbonyl, heterocyclylalkoxycarbonyl, heteroaralkoxycarbonyl, heteroaryloxycarbonyl or heteroaroyl radicals;R2 represents alkyl, cycloalkylalkyl or aralkyl radicals, which radicals are optionally substituted with halogen, -OR<9> or -SR<9> radicals, wherein R<9> represents hydrogen or alkyl radicals;R3 represents alkyl, cycloalkyl or cycloalkylalkyl radicals; andR4 represents alkyl, aryl or heteroaryl radicals; and
wherein heterocyclyl or heterocycloalkyl means a 5-6 ring membered heterocycle or a benzfused 5-6 ring membered heterocycle having one or two nitrogen, oxygen or sulphur heteroatoms; and heteroaryl means an aromatic 5-6 ring membered heterocycle or an aromatic benzfused 5-6 ring membered heterocycle having one or two nitrogen, oxygen or sulphur heteroatoms.

[0017] Also preferred are those compounds wherein
[0018] Another group of compounds according to the invention comprises a retroviral protease inhibiting compound according to claim 1 having the formula

wherein:

(…)

[0019] Among these are those preferred wherein
R3 represents alkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, isobmyl, isoamyl, cyclohexyl, cyclohexylmethyl, n-butyl, or n-propyl; andR4 represents aryl, alkyl, aryl, para-substituted aryl, heteroaryl, phenyl, para-methoxyphenyl, para-cyanophenyl, para-chlorophenyl, para-hydroxyphenyl, para-nitrophenyl, para-fluorophenyl, 2-naphthyl, 3-pyridyl, 3-pyridyl N-oxide, 4-pyridyl, or 4-pyridyl N-oxide.

center
100
49814448-88f5-4d00-b010-18e6a0298990
85
278
image/png

2.6.
De structuurformule van darunavir ziet er als volgt uit:
center
100
227e1bb8-c0a7-4cd5-8f6e-ea7d46560f40
124
293
image/png

2.7.
De structuurformule van darunavir valt zowel onder de Markush-formule in conclusie 1 (hierna: Formule I) als onder de Markush-formule in conclusie 5 (hierna: Formule II) van EP 209 (de formules I en II zijn weergegeven in 2.4.). Daarbij is op de volgende wijze invulling gegeven aan de functionele groepen P1, P2, R2, R3 en R4:
center
100
890af4fa-edbe-4ebd-9ed3-dd04ff6c77f6
202
429
image/png

2.8.
Darunavir wordt als zodanig niet in EP 209 geopenbaard. De stof die het meest in de buurt komt van darunavir wordt geopenbaard in de beschrijving in paragraaf [0012] als zevende verbinding (regels 32-33), in structuurformule weergegeven op pagina 37 van de beschrijving en geclaimd in conclusie 4. De structuurformule van deze verbinding ziet er als volgt uit:
center
100
040b4027-013a-44b8-92e6-74b74ee5a028
148
323
image/png

center
100
af065b31-77d0-4cff-9371-700cc3de5834
131
208
image/png

center
100
fcaa2c07-af1c-4fe5-9046-57e75e0f240d
150
224
image/png

Het verschil tussen verbinding 7 en darunavir bestaat in de aan de linkerzijde gesitueerde P1 substituent groep. In verbinding 7 is die groep een aralkoxycarbonyl, meer precies een benzyloxycarbonyl, die de volgende structuur kent:

In darunavir is de P1 substituent groep een heterocyclyloxycarbonyl. De specifieke P1 groep omvat een gefuseerde bis-tetrahydrofuran, gebonden aan een zuurstof atoom en een carbonyl groep en heeft de volgende structuur:

2.9.
Darunavir is in 1998 door professor [A] (hierna: [A] ) uitgevonden, ontwikkeld en gesynthetiseerd. Dit gebeurde los van Searle. Darunavir is daarna commercieel ontwikkeld door het bedrijf Tibotec, dat nu onderdeel uitmaakt van Johnson & Johnson.
2.10.
Sandoz is in Nederland houdster van de marktvergunning voor een generieke versie van Prezista® (hierna: Darunavir Sandoz), welk geneesmiddel binnen de beschermingsomvang van het ABC valt. Sandoz heeft Darunavir Sandoz laten opnemen in de G-standaard van november 2018, die op 18 oktober 2018 is gepubliceerd. Daarnaast heeft zij Darunavir Sandoz aangeboden aan groothandels.
2.11.
Searle heeft Sandoz bij brief van 19 oktober 2018 gesommeerd de inbreuk op het ABC te staken. Bij brief van 21 oktober 2018 heeft Sandoz gereageerd dat zij bereid is om verdere verhandeling van Darunavir Sandoz te staken tot een vonnis in kort geding is gewezen, mits zij daarvoor in ruil een ten aanzien van de schade zou krijgen en het pleidooi in kort geding binnen ongeveer vier weken zou plaatsvinden. Searle is hiermee niet akkoord gegaan en heeft vervolgens onderhavig kort geding aanhangig gemaakt.
2.12.
Op 12 december 2013 heeft het HvJ EU arrest gewezen in de zaak tussen Eli Lilly Company Ltd en Human Genome Sciences Inc. inzake de uitleg van artikel 3 sub a ABC- Vo (hierna: Eli Lilly arrest). In het arrest (weergegeven in de Engelse procestaal) is - onder meer - het volgende overwogen:
(…)

19. On the other hand, in HGS’s patent at issue in the main proceedings, the antibody is defined functionally, but not structurally, the definition thus covering an unknown number of otherwise unspecified antibodies. This is the broadest way of claiming an antibody. Furthermore, the specification for that patent does not contain any example of an antibody having been made or tested. Finally, nor does that patent contain any structural description of antibodies which might function as therapeutic antibodies.

(…)

24. By its three questions, which it is appropriate to consider together, the referring court asks, in essence, whether Article 3(a) of Regulation No 469/2009 must be interpreted as meaning that, in order for an active ingredient to be regarded as ‘protected by a basic patent in force’ within the meaning of that provision, the active ingredient must be identified in the claims of the patent by a structural formula, or whether the active ingredient may also be considered to be protected where it is covered by a functional formula in the patent claims.(…)
33. On the other hand, as is apparent from the response given by the Court to questions 1 to 5 in the case which gave rise to the judgment in , for the purpose of determining whether a product is ‘protected by a basic patent in force’ within the meaning of Article 3(a) of Regulation No 469/2009, recourse may not be had to the rules governing infringement proceedings, such as, in the main proceedings, those laid down in section 60 of the UK Patents Act 1977.

34. By finding that Article 3(a) of Regulation No 469/2009 precludes the grant of an SPC relating to active ingredients which are not specified in the claims of a basic patent (see , paragraph 25, and the orders in Case C-630/10 [2011] ECR I‑12231, paragraph 31, and Case C-6/11 [2011] ECR I‑12255, paragraph 30), the Court emphasised the key role played by the claims for the purpose of determining whether a product is protected by a basic patent within the meaning of that provision.

(…)

36. In the main proceedings, it is common ground that the active ingredient tabalumab, namely LY2127399, is not expressly named in the claims of HGS’s patent. Moreover, it would appear that it is not otherwise specified in the descriptions or specifications of that patent and cannot, therefore, be identified as such.

(…)39. With regard to the question whether the use of a functional definition may alone be sufficient, it should be noted that Article 3(a) of Regulation No 469/2009 does not, in principle, preclude an active ingredient which is given a functional definition in the claims of a patent issued by the EPO being regarded as protected by the patent, on condition that it is possible to reach the conclusion on the basis of those claims, interpreted inter alia in the light of the description of the invention, as required by Article 69 of the EPC and Protocol on the interpretation of that provision, that the claims relate, implicitly but necessarily and specifically, to the active ingredient in question.(…)
41. Moreover, it should be recalled that the SPC is designed simply to re‑establish a sufficient period of effective protection of the basic patent by permitting the holder to enjoy an additional period of exclusivity on the expiry of that patent, which is intended to compensate, at least in part, for the delay to the commercial exploitation of his invention by reason of the time which has elapsed between the date on which the application for the patent was filed and the date on which the first MA in the European Union was granted (…).

42. As stated in recital 4 in the preamble to Regulation No 469/2009, the purpose of that additional period of exclusivity is to encourage research and, to that end, it is designed to ensure that the investments put into such research are covered.

43. In the light of the objective of Regulation No 469/2009, the refusal of an SPC application for an active ingredient which is not specifically referred to by a patent issued by the EPO relied on in support of such an application may be justified – in circumstances such as those in the main proceedings and as observed by Eli Lilly – where the holder of the patent in question has failed to take any steps to carry out more in-depth research and identify his invention specifically, making it possible to ascertain clearly the active ingredient which may be commercially exploited in a medicinal product corresponding to the needs of certain patients. In such a situation, if an SPC were granted to the patent holder, even though – since he was not the holder of the MA granted for the medicinal product developed from the specifications of the source patent – that patent holder had not made any investment in research relating to that aspect of his original invention, that would undermine the objective of Regulation No 469/2009, as referred to in recital 4 in the preamble thereto.

44. In the light of the foregoing considerations, the answer to the questions referred is that Article 3(a) of Regulation No 469/2009 must be interpreted as meaning that, in order for an active ingredient to be regarded as ‘protected by a basic patent in force’ within the meaning of that provision, it is not necessary for the active ingredient to be identified in the claims of the patent by a structural formula. Where the active ingredient is covered by a functional formula in the claims of a patent issued by the EPO, Article 3(a) of that regulation does not, in principle, preclude the grant of an SPC for that active ingredient, on condition that it is possible to reach the conclusion on the basis of those claims, interpreted inter alia in the light of the description of the invention, as required by Article 69 of the EPC and the Protocol on the interpretation of that provision, that the claims relate, implicitly but necessarily and specifically, to the active ingredient in question, which is a matter to be determined by the referring court.

(…)

2.13.
In een beslissing van 17 oktober 2017 (hierna: de Sitagliptine zaak) heeft het Bundespatentgericht (hierna: BPatG) prejudiciële vragen gesteld aan het HvJ EU. In de beslissing is - onder meer - opgenomen:(…)
1. Die Beschwerdeführerin ist Inhaberin des am 24. April 1987 angemeldeten und am 25. Juni 2014 erteilten europäischen Patents EP 1 084 705 (DE 597 13 097), das inzwischen durch Zeitablauf erloschen ist. Das Patent betrifft ein Verfahren zur Senkung des Blutglukosespiegels bei Säugern durch die Verabreichung sogenannter DP IV-Inhibitoren. Der Einsatz dieser Wirkstoffgruppe ist auf die Hemmung des Enzyms Dipeptidyl-Peptidase IV gerichtet, wodurch eine Regulation des Blutzuckerspiegels bei Diabetes mellitus-Patienten erreicht wird. Der zu dieser Wirkstoffklasse zählende Wirkstoff Sitagliptin wurde nach dem Anmeldetag des Grundpatents von einer Lizenznehmerin entwickelt, die hierfür ein Patent erhalten hat, auf dessen Basis ihr ein ergänzendes Schutzzertifikat erteilt wurde (...).

Am 17. Dezember 2014 beantragte die Beschwerdeführerin beim Deutschen Patent- und Markenamt (DPMA) auf Grundlage des Deutschen Teils des Europäischen Patents die Erteilung eines ergänzenden Schutzzertifikats für das Erzeugnis “Sitagliptin in allen dem Schutz des Grundpatents unterliegenden Formen”, hilfsweise für “Sitagliptin, insbesondere Sitagliptin Phosphatmonohydrat”. Hinsichtlich der erforderlichen arzneimittelrechtlichen Genehmigung für das Inverkehrbringen stütze sie sich dabei auf die Zulassungen des Arzneimittels Januvia (EU/1/07/383/001-018) vom 21. März 2007 durch die Europäische Arzneimittel-Agentur (EMA).

Mit Beschluss vom 12. April 2017 hat die Patentabteilung 44 des DPMA den Antrag zurückgewiesen, da die Erteilungsvoraussetzung gemäß Art. 3 (a) der Verordnung (EG) Nr. 469/20009 des Europäischen Parlaments und des Rates vom 6. Mai 2009 über das ergänzende Schutzzertifikat für Arzneimittel (im Folgenden: AMVO) nicht erfüllt sei. Zur Begründung hat die Patentabteilung insbesondere ausgeführt, in den Ansprüchen des Grundpatents werde das verfahrensgegenständliche Erzeugnis ausschließlich funktionell definiert. Zwar erfülle das Erzeugnis als ein DP IV-Inhibitor die funktionelle Definition des Grundpatents, jedoch fehle es im Grundpatent an jeglicher spezifischen Offenbarung von Sitagliptin, so dass der konkrete Wirkstoff dem Fachmann nicht zur Verfügung gestellt werde. Von den zahlreichen, unter die funktionelle Definition “DP IV-Inhibitoren” fallenden Wirkstoffen würden im Grundpatent lediglich Alanyl-Pyrrolidid, Isoleucyl-Thiazolidid, N-Valyl-Prolyl und O-Benzoyl Hydroxylamin konkret genannt. Der Hinweis der Antragstellerin, es handle sich vorliegend um eine Grundlagenerfindung, welche die neue Wirkstoffklasse der DP IV-Inhibitoren zur Behandlung des Diabetes-mellitus erstmals zur Verfügung gestellt und damit die spätere Entwicklung des Wirkstoffs Sitagliptin erst möglich gemacht habe, könne die Erteilung des beantragten Schutzzertifikats nicht rechtfertigen. Maßgeblich sei vielmehr, dass der Schutzgegenstand des Grundpatents gerade nicht dem später entwickelten Arzneimittel entspreche, das die Genehmigung zum Inverkehrbringen erhalten habe, auf den sich der vorliegende Erteilungsantrag stütze. Es würde den Zielen der AMVO widersprechen, ein Schutzzertifikat für ein Erzeugnis zu erteilen, das vom Grundpatent nicht zur Verfügung gestellt werde.

Gegen diesen Beschluss richtet sich die Beschwerde der Antragstellerin, mit der sie ihr Begehren auf Erteilung eines ergänzenden Schutzzertifikats weiterverfolgt, zuletzt für das Erzeugnis “Sitagliptin”.

(...)

6. Vor dem Hintergrund, dass sich die Möglichkeit einer Schutzzertifikatserteilung nach den Zielen der AMVO nur auf Grundpatente für neue Arzneimittel bzw. Wirkstoffe und Wirkstoffkombinationen bezieht und nicht auf Stoffgruppen, die erst den Ausgangspunkt für die spätere Entwicklung eines spezifischen Wirkstoffs schaffen, sind diese vom Gerichtshof formulierten Anforderungen nach Ansicht des Senats nur dann erfüllt, wenn der fragliche Wirkstoff (oder die Wirkstoffkombination) in den Patentansprüchen. so spezifiziert ist, dass er als solcher identifizierbar ist und dem Fachmann dadurch tatsächlich zur Verfügung gestellt wird.

7. lm vorliegenden Fall besteht der Schutzgegenstand des Grundpatents aber ausschließlich in der Lehre, über eine Beeinflussung der Dipeptidyl-Peptidase zur Senkung des krankhaft überhöhten Blutzuckerspiegels - verallgemeinernd - Inhibitoren der Dipeptidyl-Peptidase einzusetzen, sowie darin, zu diesem Zweck die in der Beschreibung des Patents konkret benannten Stoffe - zu denen Sitagliptin nicht gehört - heranzuziehen (vgl. hierzu die zur Prioritätsanmeldung des Grundpatents ergangene Entscheidung des Bundesgerichtshofs, GRUR 2013, 1210, Rdn. 28 - Dipeptidyl-Peptidase-Inhibitoren). Der hier verfahrensgegenständliche Wirkstoff Sitagliptin gehört somit nicht zum Schutzgegenstand des Grundpatents. Er fällt zwar in dessen Schutzbereich - der bloße Umstand, dass der zum Prioritätstag des Grundpatents noch nicht entwickelte Wirkstoff Sitagliptin - ebenso wieeine Vielzahl weiterer Wirkstoffe - unter die funktionelle Definition der Wirkstoffklasse in Anspruch 2 des Grundpatents fällt, mag somit in Verletzungsklagen relevant werden, erfüllt aber nach Auffassung des Senats nicht die Vorgaben des EuGH zum Erfordernis einer spezifischen Identifizierbarkeit des Erzeugnisses in den Ansprüchen des Grundpatents gemäß Art. 3 (a) AMVO. Denn das Grundpatent stellt dem Fachmann neben den explizit genannten Verbindungen - wie bspw. dem DP IV-Inhibitor Isoleucyl-Thiazolidid - nur eine Zielstruktur (DP IV) zur Verfügung, nicht jedoch den Wirkstoff Sitagliptin. Dieser wurde erst später von einer Lizenznehmerin durch entsprechende Forschungsleistungen entwickelt, durch ein eigenes Grundpatent geschützt und hat erst dann eine Genehmigung zum Inverkehrbringen als Arzneimittel erhalten.8. Wenn die Beschwerdeführerin vorträgt, mit seinen in ,“Eli Lilly” formulierten Grundsätzen habe der Gerichtshof lediglich klarstellen wollen, dass sich der fragliche Wirkstoff als eine Verkörperung des Kerns des erfinderischen Beitrags des Grundpatents darstellen müsse, wie er durch die funktionelle Charakterisierung des Patentanspruchs ausgedrückt werde, teilt der Senat diese Interpretation nicht. Vor dem Hintergrund seiner auch in “Eli Lilly” zitierten Entscheidung “Medeva” (vgl. EuGH, GRUR 2014, 163, Rdn. 34 f. - Eli Lilly) hat der Gerichtshof nach Auffassung des Senats vielmehr deutlich gemacht, dass der fragliche Wirkstoff als zum Schutzgegenstand des Grundpatents gehörend, spezifisch identifizierbar sein muss (vgl. EuGH, GRUR 2014, 163, Rdn. 35 - Eli Lilly). Dementsprechend hat der EuGH auch das ihm vom britischen High Court of Justice als Prüfungskriterium für die Anwendung des Art. 3 (a) AMVO vorgeschlagene Konzept des sogenannten “inventive advance” (High Court, [2012] EWHC 2545 (Pat), Rdn. 75 ff. - Actavis/Sanofi,) bei der Auslegung dieser Vorschrift nicht aufgegriffen, sondern stattdessen im Rahmen der Auslegung des Art. 3 (c) AMVO berücksichtigt (vgl. EuGH, GRUR Int. 2014, 153, Rdn. 41 f. -Actavis/Sanofi).
(…)

2.14.
Sandoz Ltd en Hexal AG (hierna: Sandoz c.s., enkelvoud), die beiden tot hetzelfde concern behoren als Sandoz, zijn in Engeland een procedure gestart waarin zij zich op het standpunt hebben gesteld dat de Engelse versie van het ABC voor darunavir nietig is, omdat het niet voldoet aan het vereiste van artikel 3 sub a ABC-Vo. In zijn beslissing van 3 mei 2017 heeft Justice Arnold (hierna: beslissing Arnold J) - kort gezegd - geoordeeld dat het ABC geldig is en de verhandeling van Darunavir Sandoz verboden. In de beslissing Arnold J is - onder meer - opgenomen:
(…)44. Thirdly, Prof [X] gives some evidence about the relationship between darunavir and the Patent. In summary, he says that darunavir is covered by claims 1, 2, 5, 10 and 11, but is not disclosed in the Patent. The closest compound to darunavir that is disclosed in the Patent is a compound which is disclosed in [0012] at lines 32-33 and also included in claim 4 as the seventh compound listed (“Compound 7”). Darunavir itself does not fall within the scope of claim 4. There are no biological data on Compound 7 in the Patent.
45. The difference between Compound 7 and darunavir is the P1 substituent group. In Compound 7, it is an aralkoxycarbonyl, specifically benzyloxycarbonyl, which has the following structure:

46. By contrast, in darunavir, the P1 substituent group is a heterocyclyloxycarbonyl. Even assuming the skilled reader opts for the heterocyclyloxycarbonyl substituent group over the other groups for P1 listed in the claims, Prof [X] 's evidence is that he is then faced with a choice of at least 8 x 1036 possibilities for that group alone. The specific P1 group in darunavir comprises a fused bis-tetrahydrofuran, joined to an oxygen atom and a carbonyl group. It is represented by the following structure:

47. None of the compounds individually disclosed in the Patent contain this specific heterocyclyloxycarbonyl substituent, or indeed anything similar to it. Prof [X] ’s evidence is that it is an unusual substituent and one which he had not previously encountered.

(…)

center
100
5d39e096-d13a-4e25-8ea7-08b9e92afe88
71
112
image/png

center
100
32a31f86-9273-4720-94ce-98bff715a8d1
86
128
image/png

2.15.
Sandoz c.s. is in appel gegaan. In hoger beroep heeft de Court of Appeal bij uitspraak van 25 januari 2018 van Lord Justice Floyd met instemming van Lewison LJ en Kitchin LJ (hierna: uitspraak Floyd LJ) prejudiciële vragen gesteld aan het HvJ EU.In de uitspraak is - onder meer - opgenomen:
(…)

98. An important point of detail is the time at which and the circumstances in which the national authority has to determine whether a product is protected by a basic patent. The appellants do not suggest that the exercise for the skilled person of determining whether a product is protected by a basic patent should be performed in ignorance of the product in question. The judge accepted the respondents’ submission that the question whether a product is protected by claims in a basic patent falls to be judged when the product is known, and when it has been authorised to be placed on the market as a medicinal product. I did not understand Ms […] to challenge that proposition. I consider it to be correct. That conclusion still leaves open the question of what is the necessary exercise for determining whether the product is protected by the patent. The two candidates which remain are (a) asking whether it is clear that the product is as such; and (b) asking whether the product is one which is sufficiently . A test which goes further and asks whether the active ingredient is specifically disclosed is not advanced by the appellants.

(…)

100. The requirement stems from the CJEU's decision in that all members of a combination of active ingredients which is the subject of a SPC must be spe